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在沙美特罗的例子中,4-丁醇与1,6-二反应产生中间体1,在二甲亚砜和三乙胺存在的情况下,该中间体反过来与苄胺反应产生N-[6-(4-丁氧)己基)]苯,是沙美特罗中的起始物料(见图2)。化合物4-丁醇为市售商业可得,从苯和琥珀酸酐中制备(7–11)。如果苯中含有微量的,则转化为4-(4-苄基)-1-丁醇。化合物4-(4-苄基)-1-丁醇作为起始物料杂质存在于4-丁醇中,经过进一步反应,类似于4-丁醇,产生沙美特罗杂质(见图2)。同样,4-丁醇中存在,3--1-羟基丙烷和4--2-羟基丁烷将分别产生已知的杂质B,C和E。
杂质1(见图5)是一种新型的三基双环化合物,截至写本文时,文献中还未知。通过用于计算化学结构的各种相关性的OSIRISProperty Explorer软件测定,预测LogP为0.65,类药性为4.04,分为0.45。结构-活性关系,定量构效关系,用其他修饰的有机/无机杂环基来设计可能产生某种生物活性。
杂质1用于特定和非特定目的(如DNA结合,酶***,)的分子设计是基于分子特性的了解,如官能团活性、分子几何构型、电子结构,及基于类似分子的分类信息。化合物2,6-二氨基-7--8-二环[2.2.2]-2,5--1,3,5-三基可与活性或无耦合来检查作为前体或的生物活性。也可进行抗疟药,抗有丝分裂药和抗药的潜在和预防活性。该双环化合物经体内外试验后,可单独作为单一使用,或在中与任何有机或无机盐一起使用,或与其他药一起使用。
3 基于的研究数据分析产品中终可能存在的杂质
以上研究是分析和预测产品中可能存在的杂质,但在产品实际的生产过程和贮存包装条件下,并不一定产生上述所有的杂质。故终对产品的控制,尚需结合样品在生产过程中实际产生的杂质情况以及在加速和长期留样稳定性研究中实际产生的杂质情况来确定。
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