【商品名】***【通用名】他克莫司***【他克莫司***简述】：***具有以下优点:①该药的******作用效果明显。②能减少***或***移植受体的急、慢性排斥反应。③有较强的亲肝性，对***的***高，大大降低了临床使用剂量，可降低原***费用1/3～1/2，同时不良反应也明显降低，具有低***率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。【他克莫司***药理作用】在分子水平，他克莫司的作用显然是利用其与细胞性蛋白质(FKBP12)相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及***calcinurin，其会***T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子***的转录。本药是具有高度******的***，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药***形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药***T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖型B细胞的***作用，也会***如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质(FKBP)所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对***及***移植有效。【他克莫司***适应症】：他克莫司***用于***移植，***或***移植。【他克莫司***临床***】***预防***或***移植术后的移植物排斥反应；******或***移植术后应用其它*********无法控制的移植物排斥反应。【不良反应】由于大部分用药者存在有严重的***和同时并用许多其它***，常很难确定与*********有关之不良反应。有证据显示，下列许多***不良反应是可逆转的，并且可经由剂量降低而改善。和静脉给药相比，口服给药发生不良反应的频率明显地较低。下列***不良反应乃是依据身体系统及其发生频率来编排的。***系统-经常性：***。偶发性：***、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）。罕见性：包含***之低血压、心电图异常、***、心房/心室纤颤以及心跳停止、***静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、***、心脏扩大、心跳缓慢、心室和/或室间隔肥大（包括心肌病）。特异性：***、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大脑）、梗塞（例如心肌、肾、脑）、昏厥、心包炎、血管***。***/感觉系统-经常性：震颤、***、***、知觉失常、视觉失常（例如白***、***）。偶发性：抑郁、***病变、******、***、紧张、情绪不稳、***、脑病变。罕见性：***、精神混乱、昏眩、反应降低、嗜睡、幻觉、多梦及思维异常、激动、精神异常、***、听觉障碍（例如***、***）、畏光。特异性：***（例如四肢瘫痪）、昏迷、抽搐、迟钝、言语失常（例如失语症、发音障碍）、反射失常、敌意、***病变、皮质性眼盲、味觉丧失。***-经常性：***异常（如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或减少）。偶发性：肾***受损（如肾小管坏死）。罕见性：透析依赖性***衰竭、***、血尿、肾水肿。特异性：溶血性***、肾小球病（肾小球炎、***）。消化系统-经常性：***、腹泻、恶心。偶发性：胆管炎、呕吐、肝功能异常、***、体重及食欲改变、发炎性症状、胃肠道功能失常（例如***）。罕见性：肝***受损（例如硬化、坏死）、***、肠阻塞、***、吞咽困难。特异性：***炎、肝肿大、肝衰竭、胆管变形。代谢及电解质-经常性：高血钙、***、低血磷。偶发性：***、酸/碱平衡失调、血量过多症、低血钾、高尿酸血症（包括***）、淀粉酶增加。罕见性：血液中镁离子、钙离子、蛋白质、钠离子浓度降低；血中钙离子、磷酸盐浓度增加、脱水；***症、低血糖。特异性：高血镁、肌酸磷酸激酶增加。骨骼与肌肉-偶发性：抽筋。罕见性：骨质疏松。特异性：肌肉无力、缺血性骨坏死、***、肌病变。呼吸系统-偶发性：肺功能损伤（例如呼吸困难）、肺萎陷。罕见性：气喘。特异性：呼吸衰竭、肺纤维化。皮肤-偶发性：脱毛、***、出汗、皮疹、光***。罕见性：男性女乳症、多毛症、***。特异性：红斑（例如结节红斑）。血液及淋巴系统-经常性：白细胞***。偶发性：白细胞减少、***（例如再生不良性、溶血性）。罕见性：血小板减少、脾肿大、嗜酸性白血球过多、血小板增多症。特异性：凝血异常、******、血小板减少性***。其它-偶发性：不同***系统（例如******、呼吸、***）水肿、局部疼痛（例如***、***痛、***、胸痛）、无力、发烧。特异性大小便失禁、***异常、甲状腺及***异常。******-已知******会发生在*********中。他克莫司***中曾有特异性之病例被报告会发生良性及******（例如淋巴及***的上皮及间叶***）。自身******-接受他克莫司的病患中曾有特异***例发生自身***反应（例如血管炎、Lyell***、Stevens-Johnson***）。***反应-使用他克莫司***的特异***例中有***反应及非***产生***性反应，例如发红、***及非***产生***性***等。***-如同其它的*********，接受他克莫司***的病患对病毒、***、霉菌和/或原虫***的可能性会增加。总体而言，接受他克莫司***的病患常有报告发生***。先前已存在的***症状可能将会恶化。全身性（***）和局部性（***、***）***皆可能发生。如果他克莫司和其它*********一同给予时，过度******的***性将增加。【其它】类别******,***移植【性状】除有效成分外，本药含有羟丙及甲基纤维、croscarmellose之钠盐、乳糖、硬脂酸镁及二氧化肽(E171)。5mg***尚含有红色氧化铁(E172)。【药代动力学】吸收：老鼠的研究显示，他克莫司是由胃肠道吸收，主要的吸收位置为上胃肠道。在***中，口服给药后，他克莫司由胃肠道吸收的变异性大。他克莫司约在1-3小时左右可达到血中***高的浓度(Cmax)。在一些病患中，本药会持续一段时间的吸收而形成相对平坦的吸收曲线。他克莫司的平均（&plu***n;SD）吸收参数列在下表中。***移植病患在口服给药后（0.15mg/kg，一天两次），大部分病患在3天后他克莫司浓度可以达到稳定状态。当进食含中等脂肪含量食物后，他克莫司的口服生物利用率将会降低，因此降低全血中的AUC(27%)及Cmax(50%)和增加Tmax(173%)。当他克莫司和食物同时并服时，吸收的速率及程度会降低。胆汁不会影响他克莫司的吸收，因此开始***时就给予口服剂量，或者***移植病患在早期从静注疗法转换成口服疗法皆是有可能的。曲线下面积以及稳定状态之血药谷浓度之间有良好的关联性。因此监测血药谷浓度可以提供良好的全身吸收评估。分布及排除：在***，静脉输注他克莫司后期生理分布可以用二相法描述。他克莫司和红细胞会强力结合并导致其全血/血浆他克莫司浓度的分布为20:1。在血浆中此***会和血浆蛋白高度结合(>98.8%)。主要是***白蛋白以及α-1-酸糖蛋白结合。他克莫司可广泛地分布在体内。由血浆浓度所算出之稳定状态下的分布体积约为1300升（健康个体）。由全血浓度所算出的相对应资料则约为47.6升。他克莫司的全身清除率(TBC)低。从全血浓度所估算出的健康个体平均清除率为2.43L/hr。在成年***移植者，全身清除率为4.1L/hr。在儿童***移植者，其全身清除率约为成年***移植者全身清除率的两倍。在***移植者，全身清除率为6.7L/hr。有证据显示，当病患的临床状况改善时，他克莫司的***动力学改变。在***移植病患，从移植后的第7天到移植后的第6个月，其平均口服剂量可以降低28%，而尚能维持他克莫司的平均谷浓度。清除率和/或生物利用率的改变应该是这些效应的发生原因。他克莫司的半衰期长且不固定。在健康志愿者中，半衰期约为43小时。在儿童及成年***移植者，平均半衰期分别为12.4及11.7小时。在成年***移植者，平均半衰期为15.6小时。代谢及生物转化：他克莫司由***代谢后清除。细胞色素P4503A4酶主要进行此代谢作用。也有证据显示有胃肠道的代谢作用。至目前为止，已测定出8种代谢物，其中只有一种代谢物和他克莫司相比之下显示出有******活性。排泄：利用口服及静注给予14C-标定他克莫司之后，大部分的***活性是由粪便中排除掉。约有2%是由尿液中排除。在尿液及粪便中所测得之未变化的他克莫司小于1%。这个结果说明了他克莫司从身体中排除之前几乎已经完全被代谢，且胆汁是主要的排除途径。造成变异性的混淆性因子-年龄、个体差异、代谢作用及并存的病理情况（肾衰竭、肝功能不全）所导致之变异：有限的经验显示，本药的动力学性质在老年病患中不改变。儿童需要较高剂量的本药，为成年人建议剂量的1.5-2倍，这可能是由于其有较高的代谢转变率。肝机能障碍病患：与具有正常肝功能的病患相比，有血药浓度较高（相对地有较长半衰期及较低清除率）的倾向。由于此***广泛地被***所代谢，肝功能不正常病患应该小心地监测全血浓度，并且需要调整剂量。肾机能障碍病患：由于此***几乎完全被代谢，具高脂溶性且分子量为882，所以无法用透析除掉。此外给予单一静脉***剂量后，其中小于1%进入尿液中。因此从***动力学的观点，肾衰竭病患或者肾透析病患并不需要改变其剂量疗程。但是对于因为***引起***不正常之病患而言，有必要调整剂量。【他克莫司***用法用量】下列口服及静脉***给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据个别***的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此***过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。口服给药每日剂量分两次投予。***好是在空腹或至少进食前1小时或进食后2-3小时服用***，以达到***大吸收量。口服***时，通常须连续服用以***移植排斥作用，并没有***期间的限制。静脉***给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖***或者生理***水稀释。所形成的***终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/mL范围间。24小时内输注20-250mL。此溶液不可以一次全量快速注释给药。当患者的状况允许时，应尽快将静脉***疗法改为口服疗法。静脉***疗法不应该连续超过7天。*********剂量-******移植者为0.1-0.2mg/kg/天，***移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在***移植***后约6小时以及***移植***24小时内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24小时的静脉输注他克莫司***。起始静脉***剂量对***移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对***移植患者为0.05-0.1mg/kg/天。*********剂量-儿童儿童病患通常需要***建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的***血浓度。***及***移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24小时的静脉输注，对***移植的儿童为0.05mg/kg/天，而对***移植的儿童为0.1mg/kg/天。维持***需要口服本药来达到连续******作用以维持移植物的生存。在维持***中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患***后的***期，本药的***动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果***发生变化（例如产生排斥现象），必须考虑更换******疗法。增加***、使用短期的单株/多株***以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有***征兆（例如明显的不良反应）出现，必须降低本药的剂量。当本药和***合用时，***用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一***法。对传统*********无效如果病患以传统*********无效，出现排斥作用时，本药的***应该以该特定移植中*********所建议的初始剂量来开始给药。同时给予***及本药可能会延长***的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑***的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药***。实际上，通常是在停止给予***后12-24小时才开始使用本药。由于***的清除率可能会受影响，所以在换药后应继续监测***的血药浓度。特殊***肝功能不全之病患：对于***前或***后功能不全，如***初移植物功能不良的病患可能需要减低剂量。***不全之病患：由于他克莫司的肾清除率很低，所以依据***动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在的肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等***。本药的血中浓度不因透析而降低。老年病患有限的经验显示其剂量应同成年患者。【***】怀孕。对他克莫司或其它大环类***已知***者。对***的其它成分已知***者。对聚乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)或类似结构化合物已知***者。【警告】本药的使用需在具备适当装置的实验室和辅助性***条件的单位中小心地加以监测。应由对*********及在处置移植病患方面有经验之医师开始使用及变更******疗法。负责维持***的医生应有充足的资料以作为***病患的基本要件。病患应受到严密的监测，特别是在***后一个月中。下列各项参数必须定期加以监测：血压、心电图、视觉状况、血糖值、血钾及其它电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值以及肝功能测试。如果发现这些参数的临床变化，则他克莫司的剂量必须再加以评估。应频繁进行***测试，特别是在***后的***天，应监测排尿量。如有需要应调整剂量。曾有报告指出，本药的使用会伴随出现数种***性及******异常现象。由于此因素，当病患有上述不良反应发生时，需小心监测。发生严重******症状时应立刻评估剂量。部分报告指出，在一些病患有严重的颤抖和/或运动性（表现型）失语症，这可能是严重******失调的征兆。曾有报告显示，心室或室间隔肥大及少数病例发生的心肌病都与本药的***有关。这些症状大部分发生在血中他克莫司浓度高于建议的***高浓度的儿童病患中，而只要减低剂量或停止给药可逆转该现象。可能增加这些症状的***因素包括：事先已存在的心脏病、***的使用、***、肾或肝功能不良、***以及体液超载与水肿。对于高******患，建议在***前或后（例如在前3个月或接着的9个月到1年），不论有无做过心电图，都应使用超声心动图来监测***功能。如果产生不正常现象，应该考虑降低本药的剂量；停药并转换另一种******疗法。如同其他***的******剂，曾报告使用本药***的病患有EB病毒相关性淋巴细胞***异常。此异常发生的原因可能在开始使用本药之前，与过度地使用******剂有关。当病患转用本药进行救急疗法时，不应该并用抗淋巴******。因为曾有报告显示，对于年幼（小于2岁）的EB病毒***阴性之儿童，有增加引发淋巴******异常之***性。因此在这一些病患开始采用本药***前，应进行EB病毒的***学检查。在***期间则建议小心加以监测。关于******的潜在***性方面，在太阳下滞留过久或者过度暴露于紫外线的病患，应该使用高度保护的防晒乳液。如果意外地由动脉或者周围血管给予本药浓缩输注液5mg/mL，可能会引起刺激作用。本药不可和***一同给药。本药浓缩输注液含有聚乙烯氢化蓖麻油，曾有报告显示会产生***性反应。这些反应包括有脸部及上胸部潮红、急性呼吸困难及***、血压改变及心跳过速。因此对于先前曾接受静脉***或输注含有聚乙烯氢化蓖麻油之制剂的病患而引发有***性发作者必须小心。动物试验显示，若缓慢地***含有聚乙烯氢化蓖麻油之***，或是先给予抗组胺***可以降低***性反应的***。【注意事项】他克莫司的血浓度维持在20mg/mL以下时，多数病患的病情可以成功地被控制。当测量全血浓度时必须考虑病患的临床状况。如果血液浓度低于定量分析法所能测得的定量限度而病患的临床状况不错，则不须调整剂量。在临床使用上，移植后的***初12小时，本药的全血谷浓度通常为5-20mg/mL。对使用器械及驾驶能力的影响：本药可能有视觉及***系统的干扰作用。使用本药***而可能受到此药干扰作用影响的病患，不应该驾驶或操作***的器械。当本药和酒精一同使用时，此种干扰作用会被加强。【孕妇及哺乳期妇女用药】本药对怀孕者为禁忌使用。在动物试验中（老鼠及兔子）曾经发现本药在致畸胎之剂量下显示对母体亦***性。临床前试验及***实验数据显示此***可以穿透***，所以在开始使用本药前应该先排除受孕的可能性。由于本药可能影响口服避孕药的代谢作用，所以应该使用其它形式的避孕方法。老鼠的临床前试验资料显示，本药可以分泌入***中。泌乳期间，关于此***影响***的资料有限。由于无法排除对新生儿的不利影响，所以妇女在接受本药***时不应该哺乳。【***相互作用】曾有报告，咪唑类抗霉菌药（例如克霉唑***）、***及***、大环内酯类***（例如甲红***及红***等，曾有报告其血中***浓度增加达10倍以上）、达拉唑及奥咪拉唑等，可使他克莫司的全血/血浆浓度增加，而利福平会使他克莫司的全血及血浆浓度降低。曾有报告指出，同时给予甲基强的松龙会增加或减少他克莫司的血浆浓度。曾经观察到本药和******B或布***合并使用后增加肾毒性。与***合用：不可以和***并用；如果发生同种异体移植排斥或其他严重不良反应，应考虑换用其他******疗法。当同时使用本药时，显示出***的半衰期会延长。此外，会发生协同/加成性的肾毒性效应。基于这些原因，并不建议合并给予***及本药，而对于那些先前服用***的病患，换用本药时要注意。动物中观察到的***相互作用：本药会减少老鼠对***及安替比林的清除率而增加它们的半衰期。基于本药代谢系统的潜在性***相互作用：他克莫司是由***代谢后所清除的。细胞色素P4503A4酶类负责本药的代谢。同时使用已知会影响细胞色素P4503A4酶系统的***时，需要监测他克莫司的血浓度并进行剂量调整。已知会***细胞色素P4503A4酶系统的***：根据体外试验，下列***可以视为本药代谢的潜在性***剂：***麦亭趁顾亍⒗嗫ㄒ颉⒓淄滓颉⑦淇颠颉⑦溥虬捕ā⒛峥ǖ仄健⒛崧车仄健⒛岱サ仄健⑷才低⒖岫⑺舴摇⑷姿嶂裉颐顾亍⑽撩住aringenine（葡萄柚汁中的黄酮素）已知会***细胞色素P4503A4酶系统，可能会降低本药的代谢，使他克莫司的血浓度增加。诱导细胞色素P4503A4酶系统的***：包括***（例如***）、苯妥英、利福平、卡马西平、安乃近及异烟肼，它们在理论上会增加本药的代谢，并因此减低他克莫司的血浓度。本药***细胞色素P4503A4酶系统-减少其它***的代谢：本药在体外试验中显示对细胞色素P4503A4酶依赖型代谢有宽广与***的***作用。本药也会***可的松及***素的代谢。由于本药可能会影响类固醇***的代谢，所以口服避孕药的效果可能会降低。基于血浆蛋白质结合作用的潜在性***交互作用：本药会广泛地和血浆蛋白结合。基于这个原因，应该考量已知和血浆蛋白质有高度亲和力的***（例如口服抗凝剂、口服***糖药）可能会产生***交互作用。其它形式的交互作用：***-使用本药***过程中，***可能无效且应该避免使用减毒活***。具有肾毒性/***毒性的化合物（例如氨基糖甙类、******B、促旋酶***剂、万古***、复方***甲基异唑及非甾体类***药、阿昔洛维或无环鸟苷）合用时，可能会增加毒性效果。钾离子：由于本药可能导致高钾血症，或者可能加重先前存在的高钾血症，所以应该避免大量摄取钾离子或者使用保钾***剂（例如阿米洛利、***及安体舒通）。食物：曾有报告指出，使用本药并用中等脂肪含量之食物时，会明显降低该***的吸收或口服生物利用率。因此***好是在空腹下或者进食前后2-3小时服用本药以达到***大的吸收作用。【***过量】服药过量方面的经验有限。早期临床试验（即开始的剂量是目前建议剂量的2-3倍）显示，剂量过大时可出现***、***及心脏的失常、葡萄糖耐受性的变化、***以及电解质失调（例如高血钾）。过度******会增加严重***的***性。服药过量的个案可能发生恶心、呕吐、震颤、肝功能损害、***、昏睡、***、肾毒性以及***。***功能明显地影响了所有移植后的***动力学参数。具衰竭性***移植体的病患或者从其它******疗法转换成本药的病患应小心监测以避免剂量过多。本药没有特定的***剂。如果发生用药过量，通常须给予一般支持性以及症状处理。因为本***溶性不佳，且广泛与红血球及血浆蛋白结合，所以无法利用透析除去。曾报导具有非常高血浆他克莫司浓度的个案病例，使用血液过滤及血液透析过滤方式颇能降低他克莫司浓度。若是口服***、洗胃及或使用吸附剂（例如活性碳）可能有帮助。【用药须知】经稀释混合后的溶液必须在24小时内用完。***应在使用前剥离包囊、外包装。当铝箔包装打开后，包囊片包装内的***必须在12个月内使用。浓缩输注液的内含物与聚***不相容，用来给予本药的管线、针头以及任何其他设备不可含聚***。应该避免使用本药浓缩输注液5mg/mL的稀释液和其他***混合输注。尤其应避免与在溶液中会呈现明显碱性反应的***（例如无环鸟苷，阿昔洛维）混合输注，因为他克莫司在这种条件下会被***。【贮藏/有效期】***：存放在室温(15-30°C)，可储存36个月。当铝箔包装打开后，***在室温下可存放12个月。个别的包囊状药片应放置在干燥处。输注液：避光并存放在25°C以下时，可放置24个月。在玻璃或聚乙烯瓶中利用生理盐水或5%葡萄糖***液配置后，应于24小时内用完。【规格】0.5mg；1mg【包装】铝箔包装，50粒/盒【***注册证号】0.5mgBH20060123；1mgBH20060124【***分装批准文号】0.5mg***字J20060047；1mg***字J20060045【生产企业】日本藤泽制药公司【分装企业】安斯泰来制药（中国）有限公司)