阿甘定(阿德福韦酯片)说明书【***名称】商品名称：阿甘定通用名称：阿德福韦酯片英文名称：AdefovirDipivoxilTablets汉语拼音：A‘defuweizhiPian【成分】本品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2-[[二[(新戊酰氧基)***]磷酰基]***]***]腺***呤。【性状】本品为白色或类白***。【适应症】阿甘定适用于***有乙型***病毒活动***证据，并伴有***氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或******学活动***变的肝功能代偿的成年慢性乙型***患者。【规格】每片10mg【用法用量】患者必须在有慢性乙型******经验的医生指导下使用本品。***（18～65岁）：本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。***的***佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型***生化指标、病毒学指标和***标志物，至少每6个月1次。【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、***、***、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和***。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和***（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品***29周后的1例急性粒细胞***M3型，经研究者判断与本品无关。【禁忌】禁止用于已经证实对本品***的患者。【注意事项】1．***停止******会发生***急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止******的***应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗******。2．对于***障碍或潜在***障碍风险的***，使用阿德福韦酯慢性***会导致肾毒性。这些***应密切监测***并适当调整剂量。3．使用阿德福韦酯***前，应对所有***进行人类***缺陷病毒（HIV）***检查。使用抗*********，如阿德福韦酯，会对慢性乙***人携带的未知或未***的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒***会导致乳酸性酸***和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。5．因为对发育中的人类胚胎的***性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯***的育龄妇女要采取有效的避孕措施。【孕妇及哺乳期妇女用药】未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对***进行***，阻止******乙***毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的***，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。【儿童用药】阿德福韦酯在18岁以下患者中的***和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。【老人用药】阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的***和安全性尚未明确。【***相互作用】阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的***CYP450酶都无***作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的***消除途径，阿德福韦作为***剂或底物、由CYP450介导与其它***发生相互作用的可能性很小。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经***排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的***或改变肾小管分泌功能的***合用可以增加阿德福韦酯或合用***的***浓度。10mg阿德福韦酯与100mg***合用，两种***的药代动力学特性都不改变。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的***合用时应当慎重，因为两种***竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用***的***浓度升高。【药理毒理】阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来***HBVDNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的***常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的***作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦***50%病毒DNA***的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。耐药性：对接受阿德福韦酯***仍然可检测到***HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏***降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的***HBVDNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏***降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。交叉耐药性：在HBVDNA多聚酶***上含对***耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含***耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其***HBVDNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型******球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对***的敏***降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对***的敏***降低3倍。毒理研究：慢性毒性：在动物试验中，以***学改变和/或尿素氮及***肌酐升高为特征的肾小管***，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人***量（10mg/天）下的3～10倍。遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微***结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。生殖毒性：当暴露量大约为人***剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人***剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。***大鼠静脉***给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于***暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉***剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。致***性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人***剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致***作用。【药代动力学】据国外文献报道：阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前体***。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙***人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00h（中值=1.75h）阿德福韦***大血药浓度(Cmax)为18.4&plu***n;6.26ng/mL。AUC0-∞为220&plu***n;70.0ng.h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48&plu***n;1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或***蛋白结合≤4%。静脉***1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392&plu***n;75和352&plu***n;9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75&plu***n;69.67）ng.h/mL；AUC为（251.01&plu***n;75.43）ng.h/mL；Cmax为（21.24&plu***n;7.87）ng/mL；Tmax为（1.97&plu***n;0.99）h；T1/2为（9.68&plu***n;5.01）h。与国外研究结果相近似。轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害***（肌酐清除率<50mL/min）或***末期***需进行血液透析和调整服药间隔。中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。食物不影响阿德福韦的药代动力学。【贮藏】遮光，密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。【包装】***塑料瓶，10mg×10片/瓶。【有效期】24个月【执行标准】注册标准YBH02242007【批准文号】***字H20070198【生产企业】企业名称：福建广生堂药业有限公司)