【商品名】：干复津***剂【通用名】：重组集成干扰素α【干复津***剂***性状】重组集成干扰素α是一种重组的、非自然存在的I型干扰素。重组集成干扰素α的166个氨基酸序列的取得是通过对几种天然α亚型干扰素序列的扫描，把***常见的氨基酸转移到各个对应的位置。为了便于分子构造，另外对四个氨基酸作了改变，并利用化学合成方法构造了一个对应的合成DNA序列。重组集成干扰素α与αII型干扰素的差异在20/166个氨基酸(88%同源性)，与β干扰素比较，氨基酸位置一致性在30%以上，相似性比任何天然的α亚型干扰素为高。重组集成干扰素α是在大肠***(E.coli)细胞中产生的，细胞中插入为重组集成干扰素α编码的合成序列加以遗传改变。***终纯化之前，重组集成干扰素α氧化至天然状态，顺序通过一系列层析柱后达到***终纯度。这种蛋白质的分子量为19,434道尔顿。干复津***剂是无菌、澄明、无色、不含防腐剂的液体，用100mM氯化钠和25mM磷酸钠配制，pH值为7.0&plu***n;0.2。本品用一次使用小瓶盛装，9mcg和15mcg重组集成干扰素α两种规格，灌装量分别为0.3mL和0.5mL。本药1小瓶含重组集成干扰素α0.03mg/mL，氯化钠5.9mg/mL及磷酸钠3.8mg/mL，溶于***用水(USP美国药典)。【干复津***剂药理作用】干扰素是细胞对病毒***或各种合成及生物诱生作用反应，而产生并分泌的一类天然生成的小蛋白分子，分子量为15,000-21,000道尔顿。已经确定的干扰素有两大类（即I型和II型）。I型干扰素包括25种以上的α干扰素以及β干扰素和omega干扰素。所有的α干扰素生物作用相似，但每一种α干扰素并不具有全部活性，在许多情况下，每一干扰素亚型的活性程度差别很大。I型干扰素都具有干扰素与细胞表面受体结合时产生的共有的生物活性，导致数种干扰素刺激而生成的***产物。I型干扰素诱导出多效性生物应答，其中包括抗病毒、抗增殖和***调制作用，调节细胞表面主要的***相容性抗原（I类和II类HLA）表达，以及调节细胞生长***素表达。干扰素刺激的***产物的例子包括2’’’’5’’’’寡聚腺苷酸合成酶（2’’’’5’’’’OAS）和β-2微球蛋白。干复津***剂的抗病毒、抗增殖、天然杀伤细胞（NK）***、和***诱生活性，用试管内测定和别的重组α干扰素加以比较，结果表明活性范围相似。本药显示的试管内特异性活性比α-2a和α-2b干扰素至少大五倍。本药与世界卫生***国际效能标准的一种重组α干扰素（83/514)比较，表明本药在一项试管内抗病毒细胞病变作用测定和一项抗增殖测定中的特异性活性均为1x109单位/mg。然而，任何干扰素的试管内活性和临床活性的相互关系均属未知。在临床，对慢性丙型***病毒（HCV）***后继发代偿期***患者进行了剂量逐步增加的开放性研究，每周3次，每次给药3、6、9、12或15mcg。15mcg剂量为***大可耐受量。所有剂量表明了可以接受的安全性曲线和初步***证据。对704名从未接受过α干扰素***的***进行了随机双盲临床试验，检查剂量为3和9mcg对慢性HCV***的******。***年龄为18岁或18岁以上，患有代偿期***，HCVRNA试验阳性，***丙氨酸转氨酶（ALT）浓度甚高，平均超过正常值上限1.5倍。参加试验前一年之内做***活***检查确认慢性***期。随机入选之前排除其他导致慢性***的原因。显要的排除标准为失代偿期***、甲状腺功能异常、或***病史。本药疗法的***根据***目的做出评估，***期（24周）结束时测定***ALT浓度，然后继续观察24周方可确定。***HCVRNA的评估利用定量反转录聚合酶连锁反应（RT-PCR）测定法，其敏感度下限为100拷贝/mL。肝***学评估是将***前活***检查标本的***活性指数（HAI）评分和停止干扰素疗法24周后取得的标本的HAI评分加以比较。参与研究的***随机分为三个***组：剂量3mcg(n=232)，剂量9mcg(n=232)，或重组α-2b型干扰素，剂量为3百万国际单位，约15mcg（n=240）。全部***每周三次接受各自的干扰素皮***射，持续24周（***结束）。***后***继续观察24周，评估ALT正常化的持久性（***后观察结束）。对所有***而言，完全应答的定义是：即使***结束时仍未观察到ALT的正常化，***后观察阶段结束时，***ALT浓度降至正常值的上限或上限之下（48U/L）。完全应答取决于相隔4周的两次连续***ALT值结果正常。HCVRNA降至100拷贝/mL以下被确定为另一个***终点（两次连续测定）。表1列出ALT正常化和HCVRNA降至可检出范围的持续应答率。本研究***组中，9mcg剂量小组与重组α-2b型剂量小组相比，表明了相似的***曲线。3mcg剂量小组***较差；接受3mcg的***中，3%***的ALT浓度持续降至正常范围之内，3%***的HCVRNA持续降至可检出的范围以下。在本研究中，***活***检查在基线及***后观察阶段结束时进行。9mcg本药（68%）、3mcg本药（63%）和IFNα-2b(65%)剂量小组均观察到用HAI评分评估的相似的肝***改善。107名接受9mcg本药或3百万IU（约15mcg）IFNα-2b初始***无效的***，用15mcg本药再***进行开放性临床试验，加以评估。107名***中有74人在初始***阶段或***后观察阶段ALT浓度未能正常，33名在初始阶段ALT浓度***正常，但在***后观察阶段出现反复（回到不正常的ALT浓度）。24周观察阶段结束时，对***的ALT正常化（ALT应答率）和HCVRNA降至100拷贝/mL以下（HCV应答率）加以评估。所有***和两小组***：初始***后出现反复的***和初始***后从未正常化的***得出应答率（用***分式、***百分比、以及95%置信区间百分比表示）。全部107名***中，16名[15%(9-23%CI)]有持续的ALT应答。初始***后出现反复的33名***中，有10名[30%(16-49%CI)]有持续的ALT应答。74名ALT浓度从未正常的***中，有6名[8%(3-17%CI)]有持续的ALT应答。全数107名***中，10名[9%(5-17%)]有持续的HCV应答（小于100拷贝/mL）。初始***后出现反复的32名***中，有8名[25%(11-43%CI)]有持续的HCV应答。75名HCVRNA从未降至100拷贝/mL以下的***中，有2名[3%(0-9%CI)]有持续的HCV应答。所有***的******水平用与本药结合的******测定和与IFNα-2b结合的酶联***吸附测定加以评估。结果两个相邻的时间点采得的***样品在任何一种测定法中呈现阳性反应，***便被认为已产生有结合力的***。任何一种测定法中呈现阳性结合***应答的***数在9mcg本药(11%)和3百万IUIFNα-2b（15%）小组相似。干扰素中和***的滴定度未测定。经本药***产生结合***的***（4/25）的持续ALT反应率，与未产生可检出的***滴定度的***（40/195）的持续ALT反应率相似。***常见的******反应时间是干扰素***的第16周。干扰素***停止后，呈阳性***反应的***数在***后观察期间开始下降。【药代动力学】干复津***剂的***动力学特性未在慢性丙型******中做过评估。正常、健康的志愿者皮***射1、3或9mcg复合α干扰素后，作了***动力学数据评估。本药的上述剂量皮***射后在血浆中的水平过于低下，用酶联***吸附测定(ELISA)或病毒细胞病变***法都无从测出。然而，这些志愿者接受***后，本药诱生的细胞产物的化验表明，曲线下区域内超时诱生的2’’’’5’’’’OAS或者β-2微球蛋白水平均呈现有统计意义的、与剂量相关的增长（所有比较中p〈0.001）。给药24小时后，2’’’’5’’’’OAS浓度达到***高值，而β-2微球蛋白的***水平则在给药24-36小时后似乎才达到***高值。2’’’’5’’’’OAS和β-2微球蛋白的观察到的剂量应答关系足以表明本药1-9mcg皮***射后的生物活性。所有的干扰素都证明有高度种属特异性。本药的抗病毒活性在猕猴LLC细胞系和金黄叙利亚仓鼠BHK细胞系加以观察。在金黄叙利亚仓鼠体内的抗病毒活性进一步经过***试验证实。上述动物的***动力学研究表明，本药皮***射后迅速吸收。***浓度在金黄叙利亚仓鼠和猕猴分别于1小时和4小时后出现峰值。皮***射的生物利用率在两种动物中都很高，金黄叙利亚仓鼠为99%，猕猴为83-104%。本药的清除率在金黄叙利亚仓鼠平均为1.99mL/分/kg，在猕猴平均为0.71-0.92mL/分/kg，主要由***分解代谢和排泄。皮***射本药的末端半衰期在金黄叙利亚仓鼠为1.3小时，而猕猴为3.4小时，经过7天多次皮***射，在金黄叙利亚仓鼠***中未观察到蓄积现象。【毒理研究】金黄叙利亚仓鼠和猕猴的临床前毒性学研究中，给予日剂量高达100mcg/kg的本药，试验动物伴有体重减轻、摄食减少和******。连续给予日剂量为10-100mcg/kg的大剂量（比***大临床日剂量高出50-500倍），试验猕猴出现血管渗漏***群，耐受时间不超过一个月。***猕猴和金黄叙利亚仓鼠的生殖毒性研究表明，仓鼠接受本药的日剂量大于150mcg/kg，猕猴接受本药的日剂量为3-10mcg/kg时，***率增加。上述毒性曲线与其他α干扰素已知的毒性曲线一致。致***、致畸性及对生育能力的影响致***作用：没有本药对动物或人类致***作用的资料。突变发生：在数种试管内测定，包括艾姆斯氏***诱变性测定和试管内对人类淋巴细胞的细胞发生测定中，不论有无代谢***，本药均无诱变性。生育能力损害：对雄性和雌性金黄叙利亚仓鼠交配分别为70和14天前，然后在整个交配期间，并在***7天后皮***射剂量高达100mcg/kg的本品，并未有选择性地影响生育行为或幼鼠的发育。【干复津***剂适应症】***18岁或18岁以上的代偿期***患者的慢性HCV***，***有抗HCV******及/或HCVRNA呈现。【干复津***剂用法用量】***慢性HCV***的推荐剂量是一次皮***射9mcg，每周3次，连续24周。两次***之间至少隔48小时。耐受了以前的干扰素***，但无应答，或者终止后***的再******可给予15mcg再***，每周3次，连续6个月。***如未接受过或者不能耐受初始的干扰素***者，不应该用15mcg的本药，每周3次的疗法。***如对本药有严重不良反应，应暂时减量。如不良反应仍不能耐受，应终止***。发生不能耐受的不良反应后，也许有必要把剂量减至7.5mcg。在研究中，11%的***（26/231）将***初剂量9mcg的该药(0.3mL)减至7.5mcg（0.25mL）。减量后，如继续发生不良反应，可终止***或者进一步减量。但以小于7.5mcg的剂量继续***可能降低***。在15mcg本药再***的期间，33%的***需要以3mcg递增值减少剂量。【干复津***剂不良反应】大多数不良反应的严重程度为轻微和中等，停止***后得到缓解。类似***的症状是报告***多的与***相关的不良反应。大多数不良反应为时短暂，可对症***。接受本药***的***中，有26%报告有***状，通常为轻微到中等程度，是终止研究***的***常见的反应。使用本药的不良反应如下：***部位红斑、疼痛、瘀斑。全身疼痛，***样症状（***，乏力，发热，***，寒战，***，多汗），热潮红，胸痛（非心脏病型），不适、无力，外周水肿，突发疼痛，***反应，体重减轻。***，心悸。***、头晕、感觉异常/减退、遗忘、亢奋、精神混乱、嗜睡。甲状腺素异常。***、恶心、腹泻、厌食、***、呕吐、***、气胀、牙痛、***、唾液减少。***、耳痛、耳炎。粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、皮肤瘀斑、淋***异常、淋巴细胞增多、凝血时间延长。肝触痛、肝大。甘油三酸脂过高。背痛、四肢痛、颈痛、骨痛、肌肉-骨病。紧张、抑郁、***、情绪不稳定、思维异常、激动、***减退。***、***炎、***、******病、***痛，***。***，上呼吸道***，咳嗽，鼻窦炎，***，（上）呼吸道充血，***，呼吸困难，***。***、***、皮疹、红斑、皮肤干燥。味觉倒错。***、眼痛、视力异常。【干复津***剂***】已知对α-干扰素、大肠***衍生产物或对本品的任何组成部分有***反应的***禁用本品。【注意事项】在使用本药***之前，应排除病毒性乙型***或自身***性***之类的***病因。所有***在开始***之前（基线），开始***2周后，并在***的24周期间，定期做实验室化验。***完成后，任何不正常的化验值均应定期监测。临床研究所用的参加标准可视为开始***的可接受的基线值的指导方针，包括：血小板≥(greaterthanorequalto)75x109/L，血红蛋白浓度≥(greaterthanorequalto)100g/L，***嗜中性细胞计数≥(greaterthanorequalto)1500x106/L，***肌酐浓度〈2.0mg/dL，或肌酐清除率〉50mL/分，***白蛋白浓度≥(greaterthanorequalto)25g/L，胆红素、TSH和T4在正常范围内。本品可能导致中度至严重的不良反应，需要减少剂量、暂时停药或终止***。接受本药***的***中有7%由于不良反应（包括由于***反应的4%）而退出研究。接受本药***的***可能出现严重的精神方面的不良反应，***、***企图。有***病史的***应慎用。由于使用I型干扰素有伴随***的情况，有严重精神障碍病史的患者不应采用本药。出现严重***状、有***观念或企图、或者其他严重精神障碍的患者应终止***。已有心脏病的患者应慎用本品，干扰素***可能引起***和室上性心律不齐，胸痛和***。代偿失调***患者不应使用本药***，出现肝代偿失调的***，诸如***、***、凝血障碍、***白蛋白减少者，应终止干扰素的***。外周血细胞计数异常降低者，或者接受已知会引起*********的***应慎用。接受α干扰素***的***可能出现严重的白细胞减少，特别是粒细胞减少，并可能需要减少剂量或暂时停药。α干扰素***常引起血小板减少，这一现象虽然常见但并不严重。如果***嗜中性细胞计数（ANC）小于500x106/L，或者血小板计数小于50x109/L，***应停止。***移植***，或者长期受******的其他******时应谨慎。使用α干扰素***后，偶有严重的急性***反应的报告。如发生***反应（例如***、血管***性水肿、支气管收缩等），应立即停药，并采取适当的医药***。有***病史的患者应慎用。接受9mcg本药的***中，4%出现甲状腺刺激***（TSH）和游离甲状腺素（T4）水平异常，其中三分之二需要补充甲状腺素。曾有研究报告指出，在使用干扰素***时，在***数情况下会发生***出血、***动脉或静脉梗阻。***主诉有视力下降或视野缺失时应做***检查。由于这些***不良事件可能和其他病症一起发生，建议***或******在开始干扰素***之前做视力检查。接受干扰素***的***中有自身***性***加剧的报告，自身***性***患者不应使用本药，其他自身***性***患者应慎用。【孕妇及哺乳期妇女用药】没有对***妇女做过足够的、严格控制的研究。***期不应使用本药。接受本药***的妇女如怀孕或计划怀孕，应被告知胎儿可能遭到的***。应劝告接受本品***的男性或女性患者采取有效的避孕措施。本药是否在***中分泌尚不清楚。由于许多***在人乳中分泌，给哺乳妇女使用时应谨慎。【儿童用药】本药的安全和有效性未在18岁以下的***中确定。不建议******使用本药。【***相互作用】未进行过正式的***相互作用研究。接受已知会引起******的***，或通过细胞色素P-450酶代谢的***的***使用本品时应谨慎。接受通过这一途径代谢的***的***应密切监测合用***的血药浓度及/或毒性。【***过量】试验中，报告的***大过度剂量是一名参加一期晚期******试验***的150mcg皮***射。该***接受了三天为***剂量十倍的剂量。***出现厌食、畏寒、发热和***略有增加。报告增加的有ALT(15-127IU/L)、天门冬氨酸转移酶(AST)(15-164IU/L)和乳酸脱氢酶(LDH)(183-281IU/L)。30天后这些实验室数值回到正常或***的基线值。【用药须知】不同品牌的干扰素的特异性活性有显著差别，应注意品牌的改变可能要求调整剂量及/或改变给药途径。不能重复使用针头和针筒，不能把***灌回瓶中。应该用防止刺破的容器盛放用过的针筒和针头。避免剧烈摇动。***前可将本药置放到室温。【贮藏/有效期】冰箱内2-8°C条件下储存。请勿冷冻。【制造商】：日本山之内制药)