复方***甜素（美能）复方***甜素（商品名：美能；英文名：StrongerNeo－MinophagenC，SNMC）是***先由日本于1948年开发的以***酸（***甜素）为主要成分的静脉和口服制剂。由于SNMC具有抗***反应、***作用，当时主要用在皮肤科领域***多种***性皮肤***。1958年，日本医生山本夫将SNMC尝试性地用于慢性***患者的***，结果肝功能指标BSP（***磺酞）值得到了明显改善（当时尚无转氨酶测定）。此后，SNMC在日本作为***用药受到重视，人们对其作了大量的基础和临床研究。1977年，日本******铃木宏***采用严格的随机双盲对照法验证了SNMC对慢性***的***，证实SNMC能够有效降低ALT、AST和γ－GTP。随后于1986年，日野邦彦又从***理***学上验证了SNMC***慢性***的确切***。2002年，熊田博光又报道了长期应用SNMC对500多例慢性丙型******的远期***结果，发现用药15年后SNMC可使慢性丙型***的***发生率减少50％以上[1]。由于SNMC的***得到***理学的验证支持，而且有长达22年的远期***研究，可以说SNMC是所有***药中******肯定、研究***深入的一种，目前，在日本***临床上正作为***佳的肝保护剂广泛应用。随着中、日交流的发展，20世纪70年代末～80年代初，日本学者来我国讲学，向国内医药界介绍了***酸******的价值，由此先后有国产***酸制剂的***品问世。我院早在20世纪80年代就开始在国内临床上***应用SNMC，经过近20年的临床应用，积累了一定的用药经验和体会。因此，本文就SNMC的药理、***、给***法、临床***及研究新进展予以介绍。1SNMC的成分1.1SNMC***剂每支20ml中含有：***酸一铵（MonoammoniumGlycyr_rhizinate）53mg（含***酸40mg），甘氨酸（Glycine）400mg，L－半胱氨酸（L－Cysteine）20mg；添加剂中含有亚***钠16mg及适量氨水。1.2SNMC***每片含有：***酸一铵35mg（含***酸25mg），甘氨酸25mg，DL－蛋氨酸（Methionine）25mg。***酸是SNMC中***主要的成分，俗称***甜素（Glycyrrhizin），它是***提取物三萜类皂苷的一种，由1个分子***次酸（GlycyrrhetinicAcid;GA）和2个分子葡萄糖醛酸（Glucuron）组成。化学名：20β-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-en-3β-yl-2-O-β-D-glucopyranuronosyl-β-D-glucopyranosiduronicacid。分子式：***2H62O16。分子量：822.94。2SNMC的药理作用及代谢特点2.1药理作用SNMC中***主要的活性成分***酸在体内经β-葡萄糖醛酸酶作用，代谢掉2个分子的葡萄糖醛酸而成为***次酸。至今被确认的药理、***作用有以下几个方面：211保***细胞膜：***酸对慢性***的降酶效果已被确认。平山氏的研究结果表明，***酸的降酶作用在给药6小时后即可出现，于12小时后使转氨酶达到***低值，推测其作用机制是对肝细胞膜的直接保护作用。这一作用同时也经动物试验和离体肝细胞培养等多种肝细胞损伤试验得到确认。此外，渡氏用电子显微镜观察以及冲田氏用半乳糖胺造成实验性肝损伤模型进行研究也得到了同样的结果。进一步研究证明，***酸保***细胞膜的机理是通过***磷脂酶A2的活性，发挥***作用实现的。212***作用：***酸的***作用主要是通过选择性地***与花生四烯酸（ArachidonicAcid）发生级联（cascade）反应的代谢酶--磷脂酶A2和脂加氧酶（lipoxygenase）的活性完成的，这样使得***素、白三烯等炎性介质无法产生[2，3]。213类固醇样作用：***酸对***内的类固醇***代谢酶（Δ5-β-还原酶）有强亲和力，***可的松和醛固酮在肝内的灭活，从而减缓了类固醇的代谢速度，发挥其类固醇样作用。不过，***酸的作用有与皮质***相似的一面，同时也又有拮抗的一面。214***调节作用：***酸具有T细胞活化调节作用[4]、γ－干扰素诱发作用、NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用[5]等。另外，由于***酸同时具有类固醇样作用，因而不能简单地把它归为******剂或***增强剂，实际上它可能是具有"双向"作用的***调节剂。215***病毒增殖、灭活病毒作用：动物实验表明，***酸可***动物******病毒后的发痘；在体外实验中，可******病毒（Herpesvirus）的增殖、并有灭活作用；近年用可以产生***表面抗原（HBsAg）的亚历山大***细胞做实验，发现***酸可******表面抗原的外分泌，提示***酸具有抗HBV作用[6，7]。此外，SNMC中所含的另外2个氨基酸--甘氨酸和半胱氨酸本身也具有***、抗***反应作用，同时可抵消***酸水钠潴留的***。22SNMC的代谢特点通过酶***法测定***次酸和***酸在体内的代谢，发现给药途径不同***酸在体内代谢也不同。当将SNM***0ml（含***酸80mg）静脉***给正常人后，血液中***酸含量逐时减少，于48小时后血液中仍可测出（10～15ng/ml）；静脉***6小时后***次酸以低浓度（ng/mlorder）出现于血液中，24小时后达到峰值（5～7ng/ml），以后逐渐减少。静脉***27小时后尿中出现***酸但仅为给药量的1.2％。静脉***体内的***酸大部分进入肝肠循环，代谢为***次酸的量***。相反，口服***酸100mg后血中测不到***酸，而***次酸于服药后1小时～4小时和10小时～24小时出现两次高浓度峰值（200～500ng/ml），这是由于绝大部分***酸在上消化道很快转化成***次酸入血。对于慢性***患者，在静脉***SNMC24小时后血中***酸浓度明显降低与健康人比较***酸转化成***次酸的时间推迟。3SNMC的用法用量SNMC***剂每20ml（1支）含有***酸一铵53mg（含***酸40mg)、甘氨酸400mg、L－半胱氨酸盐酸盐20mg。SNMC***剂可直接静脉推注或适当稀释后静脉滴注，40ml／次为标准剂量，100ml／次为大剂量，依年龄适当增减，***大剂量一般不超过120ml／次。通常对于慢性肝***患者的具体用法如下：开始每日40ml～60ml连续给药，同时注意观察***转氨酶是否回升，于***4周～8周时可徐徐减少***次数，至每周2次～3次，每次40ml，维持***。如果每日40ml～60ml用量***2周仍未见转氨酶改善时，可增加用量至100ml，每日1次。患者以大剂量***2周～8周以后，可在此后4周～8周时间内以每次20ml药量依次逐渐减量，减至每日40ml时可再徐徐减少***次数至维持量。对于******，为了及早控制******，开始时即可以每日100ml的大剂量疗法***。SNMC***为糖衣片，每片含有***酸一铵盐35mg（含***酸25mg）、甘氨酸25mg、DL－蛋氨酸25mg。通常***每次2片～3片，小儿每次1片，每日3次，餐后口服。可依年龄、症状适当增减。4SNMC的临床应用4.1短期连续***（双盲法比较试验）日本36所***以133例慢性***为对象，应用SNMC每日40ml静脉***，连续***1个月，并以双盲法进行比较研究。结果，***组67例中有效率为68.7％（46例），对照组66例中有效率为27.3％（18例），两组比较有统计学意义（P〈0.001）。肝功能检查AST、ALT、γ－GTP值均呈有意义的改善，其中转氨酶呈快速、明显的改善，证实了SNMC的***。短期连续***适合于急性***、轻度～中度慢性***的***，停药后配合口服SNMC***可防止转氨酶反跳。4.2长期间歇***的效果SNMC长期疗法的对象是转氨酶持续波动于异常范围的慢性乙型***患者，为了尽量不影响患者的社会活动常采用间歇疗法***。长期间歇***中为了防止停药后转氨酶反跳，则应逐渐减少用药量。方法是开始***常采用SNM***0ml/次，隔日静脉***1次或每周静脉***3次。当转氨酶下降后改为每周2次维持***6个月。以后再改为每周1次或隔周1次，逐渐减量并停药。藤泽等以SNMC长期间歇疗法***18例HBeAg持续阳性的慢性乙型***，其中慢性活动性***16例，非活动性***2例，***显著。18例中有11例（61％）HBeAg阴转，发生***转换的有7例（41％）。***时间为（1.2&plu***n;0.8）年。SNMC长期间歇疗法的好处是，可减少患者的***次数，***转氨酶反跳，可使HBeAg阴转，不易出现不良反应。4.3慢性******不同剂量比较试验的结果日本11家***曾以178例慢性***、***患者为对象进行了不同***剂量的比较试验[8]。以SNMC每日40ml连续静脉***3周，并在***2周后对93例ALT仍高于正常值上限1.5倍的患者，以40ml组和增量至100ml组继续***，结果后者较前者ALT值呈有意义的改善。由此可认为，对于"40ml疗法"（即标准剂量疗法）***不理想的病例增量至100ml（即大剂量疗法）可有效。大剂量疗法并非适用于所有初诊患者，其适应证是对"40ml疗法"无效的、肝细胞***严重的慢性活动性***。饭野等认为，对于慢性乙型活动性***，如果辅助T淋巴细胞/细胞毒T淋巴细胞比值在1.0以下，每日给予SNM***0ml间歇***也可奏效。对于慢性活动性***的***，大剂量疗法与"40ml疗法"同样需要较长时期的***，当转氨酶处于低值的安定状态时，则以间歇疗法逐渐减量防止转氨酶反跳。1998年8月～2000年3月，在我国7个城市对194例慢性乙型***进行了前瞻性多中心随机对照研究，以观察不同剂量对乙型***的***。将194例患者随机分为两组。A组99例，接受SNMC***剂量100ml，每日1次，静脉***，共4周，以后改为口服SNMC3片／次，每日3次，共4周；B组95例，静脉***SNM***0ml，4周后改为口服SNMC***，用法同A组。结果两组***近似。ALT和AST同时正常化率在两组分别为46.7％、48.4％，降至正常值上限1.5倍以内为70.1％，两组间无显著性差异。总胆红素改善率在A组为62.9％，B组为73.4％，***白蛋白在两组均有明显增加。在***8周后***钾有轻度下降，钠上升，但比较***前并无显著性差异。关于不良反应，3例主诉胸部不适，但心电图无变化；1例出现***，7例***钾低于3.5mmol／L,2例出现轻度***，对症***后全部***。结果提示，每日40ml标准剂量与每日100ml大剂量均可获得同样的***。因此，患者初次应用该药时，每日给药40ml是足够的。但也有日本学者研究认为，要取得***理***学上的改善，40ml是不够的，需要100ml的大剂量疗法。4.4慢性***肝***学改善的效果日野等观察40例慢性活动性***住院患者（平均年龄（43.7＋10.6）岁，其中HBsAg阳性10例，HBeAg阳性8例），以SNMC100ml加在5％葡萄糖250ml中静脉点滴或SNMC100ml直接静脉***，每日1次，连续***8周，并对肝功能和肝***学的改善进行了研究。***8周后肝实质病变均呈明显改善；改善率：小灶性坏死47.5％，星状细胞吞噬55％，肿胀47.5％，界板***50％，桥状坏死也见半数消退。但基本未见到对纤维***（5％）和小叶改建的影响（7.1％）。40例中多数病例***前、后均作了***理检查，以盲检法评定确认了SNMC大剂量疗法对肝细胞***呈有统计学意义的改善。4.5对慢性******变的***效果[1]以慢性丙型***为对象，给予SNMC每日100ml，***8周后，对***组84例继续进行每周2次～7次***，持续2年～16年（平均10.1年）,另以109例未***病例为对照组作回顾性观察1年～16年(平均9.2年)，经过15年***观察，***组***变率降低约半数(与对照组相比，P=0.002)，特别是***组中平均ALT值居正常值上限以下者(≤50IU)见到***发病率显著降低(P=0.08)。由此可知，为了防止***的进展使ALT值长期维持在低值状态是重要的。5不良反应及处理办法大量或长期给予***酸后可见到低血钾、血压升高、血钠及体液贮留、浮肿、体重增加等伪醛固酮症。对于其发病机制，熊谷朗认为是由于***酸及其代谢产物***次酸***了肝内Δ4-3Ketocteroid（甾酮类物质）的代谢酶Δ4-reductase（Δ4-还原酶）的活性；Stewort认为，是由于在******次酸***了使cortisol转化成cortisone的代谢酶11β-HCD（11-β-羟甾类脱氢酶）的活性，使过剩的***代替了醛固酮与***I型受体结合，从而发挥了水电皮质***样作用。当健康人长期给予***酸后也可见到不同程度的水电皮质***样作用。另外，也有关于***酸使11β-HCD活性受到***导致类固醇代谢异常的报道[9]。然而，伪醛固酮症的出现也只限于大量或长期给予***或***酸的患者，而在这些患者中也与个体差异有关[10]。事实上，对慢性***患者用SNMC以双盲法***观察，每日80mg***酸含量静脉***4周，均未见到伪醛固酮症。这与给药途径和剂量大小有关，也与复方制剂有关，***酸的潜在伪醛固酮作用可因复方制剂中所含的甘氨酸和L－半胱氨酸而减弱。每日SNMC100ml大剂量疗法也很少发生不良反应。日野报告了在65例患者中发现***1例（1.5％），低血钾5例（7.5％），但均为轻症，血钾值均在3.0mEg/L以上。未见到需要停药的严重不良反应。因此，在应用复方***甜素***液及复方***甜素***时，定期检查电解质（特别是***钾值）和测定血压是必要的。当***钾降低时，可考虑停药。在明显低血钾时，较多情况下给予钾剂***，但发现尿中钾排泄量也增加，当纠正低血钾不明显时，也可给予抗醛固酮制剂（保钾***剂），在使血钾升高的同时也纠正了血压升高[11]。6***新研究进展6.1抗补体活性[12]1997年，荷兰学者的试验研究发现，SNMC可选择性地***补体系统的***途径，从而直接发挥***作用。已知***酸有2个差向异构体，即α体***酸和β体***酸。该试验得出的结论是β体***次酸对补体经典途径有强力的***作用（IC50=35μmol/L），而对旁路途径无***作用（IC50〉2500μmol/L）。β体***次酸的抗补体活性依赖于其分子构型，因为α体***次酸无这种活性。进一步的研究表明，β体***次酸作用点在补体C2水平上。6.2调控细胞凋亡[13，14]研究发现，给小鼠腹腔内一次性******，3小时～6小时后肝小叶内可见到肝细胞凋亡出现，6小时～12小时后细胞坏死出现。在******同时给与***酸可使细胞凋亡数减少，6小时后减少1／12，12小时后减少1／2。吉川等人发现，***酸可以***TNFα／ActD诱导人***细胞株HepG2细胞凋亡的过程。另有人研究报告指出，***酸在DEN（二***五***）所致的化学性***模型中可有效地******细胞的发生，其机理可能是促使Bax（细胞凋亡促进蛋白）***表达而诱导***细胞凋亡的过程。)