【商品名】Torisel【中文名】驮瑞塞尔【适应证】晚期肾细胞***(RCC)。【用法与用量】***：推荐剂量25mg，静脉输注30～60min以上，每周1次。【作用机制与药理作用】与***发生密切相关的多项细胞功能如：细胞生长增殖、细胞周期调控、生物合成、细胞迁移等均受控于mTOR；cyclinD、myc等多种******的表达在翻译水平上亦受mTOR调节。现已发现，许多***伴有mTOR信号通路调节异常。越来越多的证据¨q1显示，细胞***转化依赖于mTOR信号通路。细胞生长受到复杂、精细的网络调控。P13K—Akt—mTOR信号通路控制着众多在***发***展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。遗传学上的改变和生化条件引起的***经常发生在恶变早期和***进展期，同时，信号通路***程度也是***患者预后的重要指标。因此***该信号通路成为***预防和***靶向***的热点。对于该信号通路的各个激酶，均有多种***剂处于临床前和临床研究阶段。mTOR的***剂在靶向这一信号通路***剂中是开发***完善、研究***透彻的一类。mTOR是一种保守的丝／苏氨酸激酶，在P13K—Akt—mToR信号通路中位于Akt的下游，控制着蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程。mTOR的***剂有着广泛的体内抗瘤谱，在临床研究中表现出令人振奋的有效性和特异性。本品即是一种mTOR***剂，它与细胞内FK—BP一12蛋白结合，形成蛋白-***复合物，***细胞内的靶点mTOR激酶的活性。mTOR激酶是调节细胞增值、生长和细胞存活的重要蛋白质。当mTOR受到***时，将使P70s6K与s6核糖体蛋白进行磷酸化的能力受阻。体外研究表明，本品能***mTOR激酶的活性，同时导致诱导***缺氧的因子HIF一1、HIF-2以及血管内皮因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展。【***不良反应】较常见的不良反应发生率为30％，包括皮疹、虚弱无力、黏膜炎、恶心、厌食、水肿；严重不良反应¨一1有：高敏反应、***、***、间质性***、***、急性肾衰等；实验室异常发生率为30％，有***、***、***、高三酰甘油血症、碱性磷酸(酯)酶升高、***肌酸酐升高、淋巴细胞减少症、低磷酸盐血、血小板减少(症)、天冬氨酸转氨酶升高、白细胞减少症。【注意事项】①为使***准确释放，***好使用输注泵，稀释好的药液应在6h内使用。②应注意西罗莫司及其相关的***反应，肝功能损害，***期间的伤口愈合，******系统***，每周监测血细胞计数以及每两周进行化学平板实验，血糖，***，肾功，呼吸恶化，胃肠症状(***及血便)。③老年人、孕妇、哺乳期妇女及儿童不推荐使用。【***相互作用】①避免与强的cYP3A4***剂合用，如***、伊曲康唑、克拉***、茚地那韦、奈法***、那非那韦、沙奎那韦、泰利***、优立康唑、葡萄柚汁。如果必须合用，应考虑减低本品剂量至每周12．5mg(调整剂量前停用1周CYP3A4***剂)。②避免与强的CYP3A4诱导剂合用，如，***米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、异福酰胺片、***、圣约翰麦芽汁。如果必须合用，应考虑增加本品剂量至每周50mg。③避免与活***合用，避免密切接触已接种***者。④与西尼替尼合用可产生附加的毒性反应(皮疹、***、蜂窝***炎)；与抗凝剂合用可引起颅内出血。【规格与包装】***液：25mg／mL／瓶+1．8mL稀释液／套。【贮存条件】2—8℃下避光贮存。【临床评价】一项评价本品与a．干扰素联(IFN)联合用药的安全性、耐受性及***大耐受量(MTD)的多中心I／II期临床试验，对71例受试者进行本品剂量递增研究。本品按5—25mg递增剂量，每周1次静脉给药；a—IFN每周3次，皮下给药6或9Mu，以出现口腔炎、疲劳、恶心、呕吐等确定限定毒性剂量。***常见的毒性反应为白细胞减少、低磷酸盐血症、无力、***及高三酰甘油血症。***终确定的推荐剂量为本品15mg／IFN6MU。接受推荐剂量的39例患者中，8％取得部分响应，36％至少在24周内病情稳定，所有患者的无进展生存期为9．1个月。结果表明：本品与d-IFN联合用药对于晚期RCC患者具有***活性，毒性剂鼍范围可接受，因此，III期随机临床研究联合用药的推荐剂量为本品15mg／IFN6MU。一项考察晚期RcC患者用药剂量的II期随机、双盲、对照试验中，11l例事***行过***的晚期RcC患者，随机接受本品25，75或250mg***，每周1次。初级评价指标为客观应答率(ORR)；次级评价指标是总生存期(OS)及非进展生存期(PFS)。结果3剂量组的ORR分别为5．0％，7．9％和8．1％；临床有效率分别为52．8％，55．3％和43．2％。所有患者中位总生存期为15个月，各剂量组生存期分布未见统计学意义上的差别。对626例先前未进行***的晚期肾***(RCC)患者进行了本品多中心、开放、随机III期临床***与安全性评价试验，旨在研究本品的总生存期(OS)、非进展生存期(PFs)及客观应答率(ORR)。患者平均年龄59岁(23—86岁)；男性69％，女性31％；种族分布：白人91％，黑人4％，亚裔2％，其他3％。随机分成三组，即本品试验组209例(25mg，每周1次，静脉输注30一60min以上)，本品(15mg)和d—IFN(***大剂量6Mu)联合用药组210例，及单独应用俚-IFN组(***大剂量18Mu)207例。中期分析结果表明：本品组与IFN组比较，中位生存期分别为10．9月和7．3月，有统计学意义的改善(P=0．00r78)，显著延长患者生存期达49％；次级评价指标：本品能显著延长患者的无进展(病情不进一步恶化)生存期(5．5个月对3．1个月，P=0．0001)；客观应答率分别为8．6％和4．8％(P=0．132)。本品和仅一IFN联合***组及单独应用o一IFN组比较，延长患者生存期15％，差别未见统计学意义，但与多种不良反应事件增加有关。)