【***名称】:密固达【通用名】:唑来***酸***液【密固达主要成份】活性成份:唑来***酸，化学名称:1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚***-1,1-双磷酸一水化物。辅料:枸橼酸钠、***、***用水。【密固达性状】本品为无色的澄明液体。【药理毒理】***学特征密固达（唑来***酸***液）属于含氮双***酸化合物，主要作用于***骨骼，通过对破骨细胞的***，从而***骨吸收。双***酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来***酸静脉***后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双***酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来***酸的主要分***点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌***缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于***剂量0.03-8倍的范围，唑来***酸可以***骨细胞的重吸收，***。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。在给药剂量相当于***剂量的0.8-8倍时，与未切除***动物(对照组)相比，唑来***酸可以明显改善***切除动物的骨骼机械性能。***形态分析显示:骨骼对抗骨吸收***的典型反应是呈剂量依赖性***破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来***酸进行***的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在***动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。临床前安全性数据遗传毒性试验中没有发现唑来***酸具有致突变性。生殖毒性采用皮下给***式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥0.2mg/kg时唑来***酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来***酸(0.01mg/kg体重)的大鼠会出现***。虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。致***性致***试验未发现唑来***酸具有潜在的致***性。【药代动力学】吸收在开始输注唑来***酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升，在输液结束时达到峰值。分布在***初24小时，给药剂量的39&plu***n;16%以原形形式出现在尿中，而剩余***主要与骨骼***结合。活性成份非常缓慢地从骨骼***释放入全身循环系统中，并经***消除。仅约43-55%的唑来***酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。代谢唑来***酸不能被***代谢。机体总清除率为5.04&plu***n;2.5L/h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。消除唑来***酸经***以原形排泄。静脉内给予唑来***酸经三相过程消除:从全身循环中迅速的二相消除，半衰期t1/α=0.24小时和t1/β=1.87小时，随后出现一个很长的清除期，***终清除半衰期是146小时。在每28天多次给药后，血浆中未发现***活性成份蓄积。特殊人群唑来***酸***清除与肌酐清除具相关性，在一项有64例***进行的试验中，患者唑来***酸清除率的均值为84&plu***n;29ml/min(范围由22-143ml/min)，为肌酐清除率的75&plu***n;33%。对比***正常***，轻中度***损伤患者0-24小时的AUC值有所增加，大约增加30-40%，但多剂量给药不产生***蓄积作用。这表明:轻度(Cl=50-80ml/min)和中度(Cl=30-50ml/min)***损伤患者在使用唑来***酸时无需调整给药剂量。由于严重***损伤患者(肌酐清除率小于30ml/min)的数据有限，对这类人群目前还没有给出唑来***酸的推荐剂量。【适应症】密固达（唑来***酸***液）用于***Paget‘s病(变形性***)。【用法用量】密固达（唑来***酸***液）为***药，用于***Paget’s病(变形性***)。推荐剂量为一次静脉滴注5mg唑来***酸(无水物)，100ml水溶液以输液管恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟。本品不可与任何含钙溶液接触。不能与其他******混合或同时静脉给药。一次一瓶，未用完应弃之。溶液出现可见微粒或变色现象时禁用。如经冷冻，须达到室温后方可使用。配制本品溶液过程应保持无菌操作。给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受***剂***的患者。在使用本品***的同时应服用足量***D。此外，对于正接受***的变形性***的患者必须至少10天内确保补充足量的钙剂(每次500mg，每日两次)。(参见注意事项)。变形性***的再***(1年后):目前尚无安全有效性数据。***不全患者(参见注意事项)由于缺乏这一人群充分的临床数据，对肌酐清除率在30ml/min以下的患者不推荐使用本品。肌酐清除率大于等于30ml/min的患者使用时无需调整剂量。肝功能不全患者无需调整给药剂量(参见药代动力学特性)。【不良反应】静脉给予本品后绝大多数怀疑与***相关的不良反应出现在给药后的3天内，主要包括:***样症状(11.9%)，发热(6.8%)，***(6.2%)，恶心(5.6%)，骨痛(4.5%)，***(6.2%)，***(4.0%)。所出现的这些主要症状可在发作后的4天内逐渐消失。在一项为期6个月的研究中，怀疑与研究***相关的(研究者评估)，不止一次发生的不良反应，列于下表中。其中，非常常见(>1/10)，常见(>1/100至<1/10)，不常见(>1/1000至<1/100)，罕见(>1/10000至<1/1000)，非常罕见(<1/10000)。代谢和营养紊乱常见低钙血症***系统紊乱常见***，昏睡眼部***罕见***曾有使用双***酸盐***的患者出现虹膜炎、色素膜炎、表层***的报道呼吸道常见呼吸困难***常见腹泻、呕吐、***肌肉骨骼系统紊乱常见骨痛、***、***全身性失调，***部位情况非常常见***样症状常见发热、强直、疲劳，疼痛、乏力该类别***的不良反应:***障碍:静脉给予双***酸盐(含唑来***酸)，会导致***损害(***清除率增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来***酸***后可出现***损害，特别是有先前肾损害或存在其他***因素的患者(例如:接受***的******，同时使用对******的***，严重脱水等)尤为严重，多数患者的***剂量为每3-4周4mg，但是也有患者在单次给药后出现。实验室研究结果:在Paget‘s病研究中，约有1%的患者会出现低血钙症状。局部反应:0.7%的患者在给予唑来***酸时，在***部位会出现例如***和/或痛的局部反应。颌骨坏死:有关骨坏死(主要是颌)***早的报道出现在***症患者接受双***酸***包括唑来***酸的***中(不常见)。一些患者有包括***炎在内的局部***，大多数报告为***患者在拔牙或******后。多种***因素都可导致颌骨坏死，包括***症诊断及***(***，放疗，***)，以及并存的其他病理状态/***，例如***、凝血功能障碍、***、******。虽然并无直接的因果关系，但在骨坏死的***期中要慎行******(见“注意事项”)。【禁忌】对唑来***酸或其他双***酸盐或***成份中任何一种辅料***者禁用。低钙血症患者(参见注意事项)。***和哺乳期妇女(参见孕妇及哺乳期妇女用药)。【注意事项】密固达（唑来***酸***液）给药至少15分钟以上。由于缺乏充分临床使用数据，不推荐严重***不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在给予本品前，应对患者的***肌酐水平进行评估。给药前必须对患者进行适当的补水，对接受***剂***的患者尤为重要。在给予本品***前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和***D(参见禁忌)。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效***(例如，副甲状腺贮备降低；肠内钙吸收不良)。医生应当对该类***进行临床检测。骨转换率升高是变形性***的主要特征。接受本品***的患者应同时补充钙和***D，尤其是用药后的***初10天。应告知患者低血钙症状，并对***患者给予足够的临床监护。对使用二***酸盐(含本品)的患者，严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。本品与用于***患者的泽泰(唑来***酸)具有相同的活性成份，如果患者已使用了泽泰，请勿使用本品。颌骨骨坏死主要出现在双***酸盐***的***患者(含本品)。这些患者中许多人也同时接受了***和皮质******。大多数患者出现颌骨骨坏死显示与***的一些***有关，比如拔牙。很多患者有局部***的症状，包括***炎。对伴有***因素(如***、***、放疗、皮质******、口腔卫生状况差)的患者使用双***酸盐进行***前，应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。在***中，这些患者应尽量避免进行******。在用双***酸盐***时发现有颌骨骨坏死***，******可能会加剧该病。如果患者需要进行******，目前尚无数据表明中止双***酸盐***会减少颌骨骨坏死的风险。临床医生应对每个***基于各自的利益/风险评估进行临床判断。目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。【孕妇及哺乳期妇女用药】没有孕妇使用唑来***酸的充分临床资料。动物研究提示:本品存在生殖毒性。对人类潜在的***还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女(参见禁忌)。【儿童用药】目前本品没有在儿童和青少年中进行试验研究，本品不可在此年龄段人群中使用。【老年患者用药】老年患者(≥65岁)与年轻人具有相似的生物利用度、***分布和清除，因此无需调整给药剂量。【***相互作用】目前没有进行明确的唑来***酸与其他***相互作用的研究。唑来***酸不是被系统性代谢的，体外试验显示不影响***细胞色素P450酶系(参见药代动力学)。唑来***酸血浆蛋白结合率不高(大约43-55%)，因此不会与高血浆蛋白结合率的***发生竞争性相互作用。唑来***酸经***排泄。故与明显影响***的***合用时应特别注意。【***过量】目前没有关于本品过量的报道。如果发生***过量导致明显的低血钙症状，采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行***可以逆转***过量。【临床试验】变形性***:经***片检查确诊，在30岁以上的轻度和中度的变形性***患者(基线平均***碱性***酶水平是年龄正常值上限的2.6-3倍)中进行本品的研究。两项为期6个月的临床对照试验比较了每日口服利塞***酸钠30mg两个月与单剂滴注唑来***酸5mg的***。***有效定义为***碱性***酶(SAP)***正常或是在6个月试验期结束时SAP超出量与基线水平相比至少下降75%。SAP超出量是指测定水平与正常中位值的差值。上述两项试验中，通过测定骨形成的生***学标记物(SAP，***Ⅰ型胶原蛋白氨基末端肽(PINP))和骨吸收的生***学标记物(***CTx1(Ⅰ型胶原蛋白交联羧基末端肽)和尿α-CTx)的方法，证实本品比利塞***酸钠***更好，显效较快。综合两项试验数据显示:2个月后，唑来***酸***液显示出显著优于利塞***酸钠的治***果，176例***中有158例达到***显效标准(90%)，SAP正常化率为63%(111/176)，而利塞***酸钠***组分别为47%(81/171)和26%(45/171)，p值均<0.001。6个月后，唑来***酸***液组的176例***中有169例达到***显效标准(96%)，有89%(156/176)的患者SAP水平***正常，而利塞***酸钠组的171例患者仅有127例(74%)达到***显效标准，只有58%(99/171)的******正常(两项指标，P<0.001)。综合研究结果，与基线值相比应用唑来***酸***液和利塞***酸钠6个月后疼痛程度和疼痛评分有相同程度的下降。亚组***显效结果见表1表16个月时***显效患者的百分比(各种因素)亚组唑来***酸n/N(%)利塞***酸钠n/N(%)P值(***差异)SAP基线值<3xULN87/90(0.97)74/99(0.75)<0.0001≥3xULN82/86(0.95)53/72(0.74)<0.0001变形性***的***口服双***酸盐*53/55(0.96)33/60(0.55)<0.0001静注双***酸盐22/25(0.88)21/26(0.81)0.4590氯屈***酸盐6/6(1.00)2/2(1.00)NA其他8/8(1.00)6/7(0.86)0.2733未经预先***80/82(0.98)65/76(0.86)0.0075SAP=***碱性磷酸酶；ULN=正常值上限。***有效是指SAP***正常或SAP超出量与基线水平比较至少下降75%。N=测定基线值以及基线后至少测定一次SAP值患者的数量。n=***有效患者的数量。为期6个月的核心研究结束时被归为达到治***果的患者进入扩展随访试验。共有143例使用唑来***酸***的患者和107例使用利塞***酸钠***的患者进入该项扩展性观察研究。从给药开始之后平均为期18个月的研究数据显示:使用唑来***酸***的患者中有141例维持了治***果，而用利塞***酸钠***的患者中仅有71例可维持治***果。扩展试验期间的时间-治***果曲线见图1（略）。*开始失去治***果的时间:SAP水平不再符合***有效标准(SAP超出量下降低于75%/或SAP值高于正常范围上限)。7例给予5mg唑来***酸***6个月的Paget‘s病患者，骨***活检结果显示骨骼正常，无骨***重建和钙化损伤。这一结论与骨生***学指标显示的骨转换率正常的结果一致。【规格】100ml:5mg(以唑来***酸无水物计)。【贮藏】30℃以下保存。避免儿童误取。)