***（Alimta培美曲塞二钠）说明书及价格[***名称]通用名：***用培美曲塞二钠商品名：英文：ALIMTA中文：***英文名：PemetrexeddisodiumforInjection汉语拼音：ZhuSheYongPeiMeiQuSaiErNa本品主要成份为培美曲塞二钠其化学名称及结构式：略分子式：C20H19N5Na2O6·7H2O分子量：597.49[性状]本品为白色至淡***或绿***冷冻干燥固体。[药理毒理]***药理作用培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯***基团的抗叶酸制剂，通过***细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，***细胞***，从而******的生长。体外研究显示，培美曲塞能够***胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺***核苷酸和***吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的***剂．，多谷氨酸化在***细胞内呈现时间-浓度依赖***，而在正常***内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在***细胞内的半衰期延长，从而也就延长了***在***细胞内的作用时间。***临床前研究显示培美曲塞体外可***间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群***学分析采用的指标是***中性粒细胞计数；此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和***B12的补充***。通过观察粒细胞***低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量且呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其***粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和***B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期***，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后(AUC38．3－316．8μg·hr／mL)，中性粒细胞下降至***低点的时间约为8-9．6天，经过***低点后，中性粒细胞计数***至基线水平的时间为4．2-7．5天。***毒理研究遗传毒性：小鼠***体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)．均未显示致突变作用。生殖毒性：培美曲塞按照0．1mg／kg／日或更大剂量(相当于人类推荐用量的1／1666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、，***过少和***萎缩。致***作用：未进行培美曲寨致***作用的研究。[***药代动力学]培美曲塞药代动力学评价在426例多种***类型的患者中进行，采用单药***，剂量为0．2-838mg／m2，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从***排泄，在给药后的24小时内，70％-90％的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91．8mL／min(肌酐消除率是90mL/min)，对于***正常的患者，体内半衰期为3．5小时；随着***降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和***高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。多周期***并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞呈现一稳态分布容积为16．1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受***影响。特殊人群培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的单组研究。老年人一-对于年龄为26－80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。儿童--临床研究中未纳入儿童患者。性别-男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。种族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的***剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。***功能不全-谷草转氨酶(AST、SGOT)、谷丙转氨酶(ALT、SGPT)和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。(参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分)。***不全-总计127例***不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂***，随着***降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量(AUC)与100mL／min的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mL／min时，全身总暴露量(AUC)增加65％、54％和13％。(参见[用法用量]和[注意事项]项下"警告"部分)[适应症]本品联合顺铂用于***无法***的***胸膜间皮瘤。[用法用量]本品应该在有******应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照"静脉滴注准备"的说明进行。***胸膜间皮瘤：***联合顺铂用于******胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg／m2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg／m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂***要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。预服***：***-未预服******的患者，应用本品皮疹发生率较高。预服***米松(或相似***)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给***法：***米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。***补充一为了减少毒性反应，本品***必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合***制剂。服用时间：***次给予本品***开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个***周期，在***后1次本品给药后21天可停服。患者还需在***次本品给药前7天内肌肉******B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的***B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg：***B12剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的"警告"部分)。实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法：监测-所有准备接受本品***的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞***低点及***情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500／mm3，血小板≥100,000cells／mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品***。每周期***需进行肝功能和***的生化检查。推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞***低计数和***严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中***，***应延迟进行。等待患者***后，按照表1、表2、表3的要求进行***。表1：血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂剂量调整中性粒细胞***低值<500/mm3和血小板***低值≥50，000/mm3原剂量的75％(两药)血小板***低值≤50，000/mm3无论中性粒细胞***低值如何原剂量的50％(两药)如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括***毒性）时（不包括3度转氨酶上升），应停止本品***，直至***到疗前水平或稍低于疗前水平。再次开始***，按照表2的要求进行***。表2：非血液学毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整a,b本品剂量（mg/m2）顺铂剂量（mg/m2）除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液学毒性原剂量的75%原剂量的75%需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻原剂量的75%原剂量的75%3度或4度粘膜炎原剂量的50%原剂量的100%aNCI的CTC标准b不包括***毒性c不包括3度转氨酶升高出现***毒性，本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度***毒性，应停止***。表3：***毒性所致本品（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整CTC分级本品剂量（mg/m2）顺铂剂量（mg/m2）0-1原剂量的100％原剂量的100％2原剂量的100％原剂量的50％如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品***，如果出现3度或4度***毒性，应立即停止***。老年患者--年龄≥65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整。儿童--本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。***不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA***清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率<45mL/min时，不应给予本品***。[140-年龄]×实际体重（kg）男性：--------------------------=mL/min72×***肌酐（mg/dL）女性：男性肌酐清除率×0.85肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类***药应用应提高警惕密切监测。（参见[***相互作用]）肝功能不全者--本品不经***代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见[注意事项]项下"肝功能不全的患者"部分）。配药及给药注意事项：***是一种******，与其它有潜在毒性的***药一样，处置与配置本品时需特别小心，建议使用手套。如果本品***液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品***液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置***药目前没有统一的推荐标准。本品不是***剂，无******剂。到目前为止，有几例本品***液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照对非***剂处理的常规方法进行。静脉滴注准备：1、配置过程应无菌操作。2、计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有500mg本品。每支瓶中实际所含本品大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。3、每支500mg***用20mL0.9%的氯化钠***液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至***或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。4、静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化：如果有异样，不能滴注。5、本品滴液配好后应用0.9%氯化钠***液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15-30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含***防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠***液（不含防腐剂）溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐***液和美国药典林格氏***液。其他稀释液和其他***与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。【不良反应】下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合***的168名***胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药***的163名***胸膜间皮瘤患者中大于5%的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这两个试验组中之前未经***的患者均补充了充足的叶酸和***B12。系统***发生频率事件培美曲塞/顺铂顺铂（N=168）（N=163）所有％3-4度％所有％3-4度％血液和淋巴系统异常非常常见中性粒细胞56.023.213.53.1白细胞53.014.916.60.6血红蛋白26.24.210.40.0血小板23.25.48.60.0眼睛异常常见***5.40.00.60.0胃肠道异常非常常见恶心82.111.976.75.5呕吐56.510.749.74.3口炎/***23.23.06.10.0厌食20.21.214.10.6腹泻16.73.68.00.0***11.90.67.40.6常见***5.40.60.60.0一般异常非常常见疲劳47.610.142.39.2新陈代谢营养异常常见脱水6.54.20.60.6***系统异常非常常见***/感觉10.10.09.80.6常见味觉障碍7.70.06.10.6***异常非常常见肌酐清除率降低10.70.69.81.2***/泌尿系统障碍16.70.618.42.5皮肤及皮下***异常非常常见皮疹16.10.64.90.0***11.30.05.50.0*不良反应分级参见NCICTC2.0版。"非常常见"指≥10％；"常见"指>5%和<10%。（本表中列出的所有不良反应发生率均被减少5%以排除研究者主观认为可能与培美曲塞和顺铂相关）。随机接受培美曲塞和顺铂***的患者，发生率在1％和5％之间（包括5％）的临床相关的毒性反应包括：AST，ALT和GGT升高，***，发热，中性粒细胞减少性发热，肾衰竭，胸痛和***；发生率≤1%的临床相关的毒性反应包括心率失常和运动***元病。下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞单药***并且补充叶酸和***B12的265名患者及接受多烯紫杉醇单药***的276名患者中大于5%的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果，在这两个试验组中均被诊断为局部晚期或转移性非小细胞***。并已经过前期***。系统***发生频率事件培美曲塞/顺铂顺铂N=265N=276所有％3-4度％所有％3-4度％血液和淋巴系统异常非常常见血红蛋白19.24.222.14.3白细胞12.14.234.127.2中性粒细胞/粒细胞10.95.345.340.2常见血小板8.31.91.10.4胃肠道异常非常常见恶心30.92.616.71.8厌食21.91.923.92.5呕吐16.21.512.01.1口炎/***14.71.117.41.1腹泻12.80.424.32.5常见***5.70.04.00.0一般异常非常常见疲劳34.05.335.95.4常见发热8.30.07.60.0肝胆异常常见SGPT（ALT）7.91.91.40.0SGOT（AST）6.81.10.70.0皮肤及皮下***异常非常常见皮疹/脱屑14.00.06.20.0常见***6.80.41.80.0***6.40.437.72.2·不良反应分级参见NCICTC2.0版。"非常常见"指≥10％；"常见"指>5％和<10％。（本表中列出的所有不良反应发生率均被减少5％以排除研究者主观认为可能与培美曲塞相关）。随机接受培美曲塞***的患者，发生率在1％和5％之间（包括5％）的临床相关的毒性反应包括：***障碍，运动***元病，***，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性***，***反应/***和多型红斑；发生率≤1%的临床相关的毒性反应包括室上性心率失常。三个经整合的培美曲塞单独给药的2期临床研究（n=164）中3度和4度实验室毒性反应的发生率与上面所列出的培美曲塞单独给药的3期临床研究基本相似，除了中性粒细胞减少的发生率（分别为12.8%和5.3％）和丙氨酸转氨酶升高的发生率（分别为15.2％和1.9％）不同，主要是由受试人群不同造成的，因为在2期研究中包含那些有***转移和/或异常肝功能基线异常的******患者，这些患者中有些之前未经过***而有些已经过多次***。【禁忌】本品禁用于对培美曲塞或***其他成份有严重***史的患者。【注意事项】警告***减低的患者***主要通过***以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率≥45mL/min，本品无需剂量调整。对于肌酐清除率<45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率<45mL/min的患者，不应给予本品***。（参见[用法用量]中的"推荐剂量调整方法"）。临床研究中，曾有一位严重***不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受叶酸和维和素B12补充***，接受单药本品的***后，死于***相关毒性。*********可以引起******，包括中性粒细胞、血小板减少和***（参见[不良反应]）。******是常见的剂量限制性毒性，应根据既往***周期中出现的***低中性粒细胞、血小板值和***严重非血液学毒性来进行剂量调整。（参见[用法用量]中的"推荐剂量调整方法"）。叶酸及***B12的补充***接受本品***同时应接受叶酸和***B1的补充***，可以预防或减少***相关的血液学或胃肠道不良反应。（参加[用法用量]部分）。临床研究显示，给予叶酸和***B1补充***的患者，接受本品***时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性***。注意事项一般注意事项***应在有******应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与***技术的***机构进行本品***，这也可以保证***的及时处理。临床研究中看到的***相关不良反应均是可以***的。给药前未给予类皮质***预处理的患者易出现皮疹。***米松（或相似***）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见[用法用量]部分）本品是否导致体液储留例如胸水或***还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。实验室检查所有准备接受本品***的患者，用药说需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞***低点及***情况，临床研究时每周期的开始，第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始本品***。肝功能不全的患者胆红素>1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究：无肝转移的患者，如果转氨酶>3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见[药代动力学]项下的"特殊人群"部分）。***不全的患者***主要通过***排泄。与***正常患者相比。***不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度***不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定（参见[药代动力学]项下的"特殊人群"部分）。***与实验室检查的相互作用尚未确定。尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。【孕妇及哺乳期妇女用药】***：***妇女接受本品***可能对胎儿***。***6天-15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致***（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎***率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关***妇女接受本品***的研究，因为建议患者避孕。如果在***期间使用了本品的患者在使用本品期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在***。哺乳：本品或其代谢产物是否能从***中分泌尚确定。但是本品可能对吃奶的***有潜在严重危害，接受本品***的母亲应停止哺乳。【儿童用药】儿童用药的安全性和有效性尚未确定。【老年患者用药】按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见[药代动力学]中特殊人群部分）。【***相互作用】******--顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类***的药代动力学无影响。***--同时给予口服叶酸和肌注***B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素P450酶对***代谢--体外***微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的***清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林--给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学，高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。布***--***正常患者，布***每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高剂量的布***对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从***排出体外。同时给予对***有危害的***会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他***（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。对于***功能正常（肌酐清除率的患者≥80ml/min）的患者，本品可以和布***同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度***不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，本品与布***同时使用要小心。有轻到中度***不全的患者，在应用本品***前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类***药。长半衰期的非甾体类***药与本品潜在相互作用，目前还不确定。但在应用本品***前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类***药的***。如果一定要应用非甾体类***药，一定要密切监测毒性反应，特别是******、***及胃肠道的毒性。【***过量】仅有几例本品***过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、***、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的***过量***主要有******，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和***。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的***、腹泻和粘膜炎。一旦发生***过量，应立即在医生指导下采取合适***措施。临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。通过透析解除本品过量的作用尚未确定。)