***名称：******别名：***用曲妥珠单抗英文名：Trastuzumab***性状本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡***冻干***，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL。溶剂：灭菌***用水，含1.1%***作为防腐剂，为无色液体。赋形剂：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。***药理作用曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单******，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此***属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185HER2***的互补决定区。人源化的抗HER2***是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠***细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。HER2原******或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性******患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2***扩增的结果是这些***细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。研究表明，HER2过度表达的***患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断：对******块以***组化为基础的评价法，***或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可***HER2过度表达的***细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是***依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的***细胞中比HER2非过度表达的***细胞中更优先产生。*********已被用于临床试验，作为单药***HER2过度表达的转移性******，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上***方案***而失败。本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类***（阿***或表阿***）加环磷酰胺合用作为一线***，***HER2过度表达的转移性******。既往未接受***的转移性******用蒽环类***（阿***60mg/m2或表阿***75mg/m2）加环磷酰胺（600mg/m2）加（本品+AC）或不加（单AC）本品***。以前接受过以蒽环类药为基础的辅助***的***用紫杉醇（175mg/m2，3小时输入）加（本品+P）或不加（单P）本药***。***可用本药***直到病情进展。***临床***总结于下表。***原性两个主要试验中，除2例***外，其它***均接受了***的检测。只有1例病***内检测到曲妥珠单抗的***，但该***未产生***症状。***药代动力学***清除对转移性******的研究表明，短时间静脉输入10，50，100，250和500mg曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4mg/kg的***负荷量和2mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天），在16-32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75ug/mL。特殊临床情况下的***动力学***特性（如年龄，血浆肌酐浓度）对曲妥珠单抗分布的影响也进行了评价。数据显示，曲妥珠单抗的体内分布在不同亚群***中均无变化。***适应症适用于***HER2过度表达的转移性******：作为单一******已接受过1个或多个***方案的转移性******；与紫杉类***合用***未接受过***的转移性******。***用法用量作为单一***或与其它***药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察***是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。疗程本药可一直用到***进展。减量临床试验中未减量使用过本药。在可逆的***导致的******过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用***药剂量需特别指导。特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。不良反应所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与***药（蒽环类[阿***或表阿***]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。单独使用***有HER2过度表达的转移***患者，已对进行过1或多个方案***无效者单独使用本药。213例患者，下列不良反应发生率≥(greaterthanorequalto)5%：整体：***，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，***样症状，***，***，颈痛，疼痛。***：血管扩张。消化：厌食，***，腹泻，***，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼：***，肌肉疼痛。***系统：***，抑郁，眩晕，***，感觉异常，嗜睡。呼吸：***，咳嗽增多，呼吸困难，***，肺部***，***，***，***，鼻窦炎。皮肤：***，皮疹。输液相关症状：***次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的***群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热***如对乙酰氨基酚或抗***胺药如苯海拉明***。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，***，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。心脏毒性：临床试验中观察到使用本药***的患者中有心功能不全的表现。在单独使用******的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级III/IV）的发生率为5%。血液毒性：单独使用本药***的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级III级的白细胞减少，血小板减少和***的发生率<1%。未见WHOIV级的血液学毒性反应。***毒性：在单独使用本药***的患者中观察到有12%发生了WHOIII或IV级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHOIII或IV级肾毒性反应。腹泻：单独使用本药***的患者中27%发生腹泻。***与其它***药合用两种***方案加或不加***被用于HER2过度表达的转移******患者，他们以前均未接受过针对转移灶的***。一种蒽环类药（阿***或表阿***）加环磷酰胺（AC）；或紫杉醇，两种***方案的不良反应发生率≥(greaterthanorequalto)10%，且本药加***组明显高于单用***组的不良反应（P≤(***allerthanorequalto)0.05），见下表：心脏毒性：临床实验中观察到本药***的患者中有心功能不全的表现。在随机临床试验中，中至重度的心功能不全（NYHAIII/IV级）的发生率在本药加一种蒽环类药（阿***或表阿***）加环磷酰胺***的患者中为16%，而用蒽环类/环磷酰胺合用不加******的患者中发生率仅为3%。中至重度的心功能不全（NYHAIII/IV级）的发生率在用***加紫杉醇***患者中为2%，而紫杉醇单药组为1%。血液毒性：WHOIII或IV级血液毒性在用***加蒽环类***和环磷酰胺***组患者中的发生率为63%，蒽环/环磷酰胺合用***组为62%。WHOIII或IV级血液毒性在***和紫杉醇合用组的发生率比仅紫杉醇组高（34%对21%）。这一结果很可能是由于***+紫杉醇组***进展时间比紫杉醇单药组长，导致该组***接受更高总剂量的紫杉醇）。***毒性：WHOIII或IV级肝毒性在***加蒽环类药加环磷酰胺***组患者中的发生率为6%，而蒽环类药/环磷酰胺联合不加***组的发生率为8%，未见WHOIII或IV级肾毒性反应。WHOIII或IV级肝毒性在***加紫杉醇***组的发生率低于单用紫杉醇组（7%比15%）。未见WHOIII或IV级肾毒性反应。腹泻：一般轻至中度，其发生率在***加***药组（一种蒽环类药加环磷酰胺或紫杉醇）比单用***药组高。***：一般为轻度、临床症状很少的上呼吸道***或导管***，其发生率在***加***药组（一种蒽环加环磷酰胺或紫杉醇）比单用***药组高。严重不良反应：在这两个关键的临床试验中，在使用***单独***或***与***药合用（一种蒽环[阿***或表阿***]加环磷酰胺，或紫杉醇）***的患者中至少发生过1次。整体：***反应，***样反应，***，******，蜂窝织炎，粘膜***，不能评价的反应，脓毒症，猝死。***：房颤，心肌病，深部***性静脉炎，***，肺栓塞，***形成。血液和淋巴：急性***，***，******，髓系细胞成熟障碍，全血细胞减少。代谢：高钙血症，***。肌肉骨骼：骨坏死，***。精神：***，精神错乱，惊厥，***病变，思维异常。呼吸：窒息，***，肺***，***，***，***。泌尿生殖：急性***衰竭，***。特殊感官：***，***动脉阻塞。***对曲妥珠单抗或其它成分***的患者禁止使用。警告注意事项本药***必须在******症方面很有经验的***医生的监测下开始进行。在使用本药***的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与******相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、***、粘液栓子***。特别在***与蒽环类药（阿***或表阿***）和环磷酰胺合用***转移******的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。在***前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药***的患者应进行***的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定***有发生心脏毒性***。在本药***过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用***。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。约2/3有心功能减退的患者因有症状被***，大多数***后症状好转。***通常包括***药，***苷类药和/或血管紧张素转换酶***剂类药。绝大多数用本药***临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用***，并未产生更多的临床心脏情况。在灭菌***水中，***作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童***性。当本***于已知对******的***时，应用***用水重新配制。孕妇及哺乳期妇女用药生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2mg/kg）的25倍时，未见明显生育力缺陷或对胎儿***。在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到曲妥珠单抗经***传送入胎儿。***用于***妇女是否会引起胎儿损害及是否会影响生殖能力目前尚不清楚。鉴于动物生殖研究结果并不能预示人类的反应，***应不用于孕期妇女，除非对孕妇的潜在好处远大于对胎儿的潜在***。哺乳期妇女：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周维持量***（2mg/kg）进行研究，显示曲妥珠单抗可分泌到***里。出生3月内，幼猴血中存在曲妥珠单抗对其生长发育无任何不利影响。目前尚不知曲妥珠单抗是否可分泌于人的***中，由于人的IgG可分泌到乳中且曲妥珠单抗对婴***的潜在危害并不知道，因此******期间应避免***喂养。儿童用药小于18岁患者使用本药的安全性和***尚未确立。老年患者用药******相互作用无正式的本药在***内与其它***相互作用的研究。未观察到临床试验中与其共同使用的***有临床明显的相互作用。***过量***临床试验中未使用过过量***。未尝试用过单剂量>10mg/kg。***用药须知输液准备应采用正确的无菌操作。每瓶***应由同时配送的20mL灭菌***用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL，pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡***的透明液体。***用水（非同时配送）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积：所需溶液的体积=体重（Kg）x剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）/21（mg/mL，配置好溶液的浓度）所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250mL0.9%N***输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8°C冰箱中保存24小时。配伍禁忌使用聚***或聚乙烯袋未观察到***失效。5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。***不可与其它药混合或稀释。贮藏：2-8°C下贮存。本***配套提供的***用灭菌水溶解后在2-8°C冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。如果***用水中不含防腐剂，则配好的***溶液应该马上使用。不要把配的的溶液冷冻起来。含0.9%N***的配好的***输注液，可在聚***或聚乙烯袋中2-8°C条件下稳定保存24小时。30°C条件下，稀释后的***液***长可稳定保存24小时。但由于稀释后的***不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液***好还是保存在2-8°C冰箱内。从微生物学角度看***输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。)