***制度确实是一个创新，对活性物质、辅料、药包材的生产商（***的持有者）、FDA和制剂上市申请者都有好处：一是活性物质或辅料或药包材的生产商只需要向FDA递交资料，不需要把资料给制剂上市申请者，这样保护了活性物质或辅料或药包材的生产商的商业***。二是不同制剂上市申请者用到相同的***，FDA也不需要多次审评，节约了审评资源。三是对制剂上市申请者来说可以把主要精力放在制剂上。所以介绍活性物质的主文件，不得不介绍美国***制度。***简介一套***(DrugMasterFile)文件是递交给FDA的，包含在生产、操作、包装和储存一个或多个人用药过程中，使用到的厂房，操作流程或使用的物质的保密细节信息。***不是******要求递交的，而是企业决定要不要递交。***包含的内容可支持:临床研究申请(InvestigationalNewDrug,IND),新药注册(NewDrugApplication,NDA)和***药注册(AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA),另一个***，或是出口申请注册(ExportApplication),以及这些申请注册的变更或是补充申请。***注册***有五种类型，其中：2000年后，I型***FDA已不再接受。I型：***与人员、设施与设备和标准操作程序；II型：***、中间产品及其原料，制剂药；III型：包装材料——容器；IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料；V型：可被FDA接受的其它信息；***的状态分成两种，“A”=active：***状态，意味着***可用，没有关闭；“I”=Inactive：未***状态，意味着***被***持有者或FDA关闭。重新******未***的***（或是关闭的***）想变成***状态，只能通过递交***申请来***。***申请应包含一整套***文件，并符合现行***。封面信必须注明是***申请。或者***持有者可以递交一个新的***。FDA每个季度对***的列表清单进行更新，可在***找到Excel版和TXT版的列表。目前***清单是2016年6月30日之前收到的文件，确认接受信函(acknowledgmentletters)在2016年7月6号之前发出。笔者对这份列表进行了统计分析，截止2016年第二季度，总有29414份***s，其中52%属于未***状态。注：被取消的***号，预分配的***号和待定或是被分配到其他中的***号不在***清单中。***状态不传达其他信息，例如***是否技术审评过，或者是不是正在进行完整性审评(CompletenessAsses***ent);如想询问***是不是在完整性审评中，可发送邮件至***OGD@fda.hhs.gov,进行询问。在***的***中，II型******多，占有70%；V型***少，占2%；***的注册格式虽然目前为止，***没有要求用电子版，但到2017年5月份后，新递交的***都要用eCTD格式递交；如果不用eCTD格式递交，将会被CDER拒收。之前一直都用纸质递交的***，没有强制要求使用eCTD格式。电子版的***可通过FDA的ESG递交(EelectronicSubmissionGateway).10GB以下的注册资料都可通过ESG递交，大部分***都不超过10GB；FDA鼓励***持有者尽早获得ESG的账号。对于超过10GB的注册资料，可用物理媒介递交，例如光盘等。在2017年5月份之前，任何时候，***持有者均可选择从目前的纸质***转到eCTD格式。如果***持有者决定转成eCTD格式，***号(***number)将保持不变。如果***号之前是4位数的，要转成eCTD格式，需在前面补充两个00，达到6位数。例如，纸质版时，***号是1234，转成eCTD时，***号位001234；此外，***持有者决定转成eCTD格式，如果因为格式的转变，***的内容需要调整变更，这些调整和变更需要在封面信(CoverLetter)上写清楚。2017年5月之前，对现行纸质版***的注册资料，需要两份纸质版；如果有DVD或CD和纸质版的注册资料一起递交，DVD或是CD不被接受。通过e-mail递交的注册资料也不被接受。纸质版的注册资料可以双面打印。预分配***号***持有者希望电子递交***文件必须事先获取一个***预分配号。纸质递交***的持有者也可获取。公司如果想获得V型的***号，应获得***的清晰理由(Clearance);如果没有获得Clearance,在申请获得***号时，应在说明清楚***所包含的内容，例如无菌处理设施申请中CMC（Chemistry,ManufacturingandControls）部分的资料编写格式。***s应该根据CTD格式来编写。MaPP(ManualofPoliciesandProcedures)中包含了审评者的职责。审评者按照Question-basedReview(QbR)format来审评。所有II型***中的***和制剂部分，也可参考QbR格式来写，尽管这并不是要求。转成CTD格式公司可能把现行的纸质的、非CTD格式的文件转成纸质的CTD格式。在这种情况下，建议***持有者递交补充申请，包含所有CTD格式中的section，这些内容在之前的非CTD格式中也都包含。每个部分的信息都应该是完整的和***新的。对于***(drugsubstance)和辅料需要递交3.2.S和2.3.S模块的资料。对于制剂，需要递交所有3.2.P和2.3.P模块资料。如因格式改变引起了***技术文件的变化，例如增加新的信息，新格式注册的封面信应说明哪些技术方面有改变。沟通渠道1)所有***s的问题或意见可发送至***question@cder.fda.gov,除非***s在GDUFA下的问题的，这方面的问题可发邮件至：***OGD@FDA.hhs.gov2)所有的问题，在邮件的subject上需要写清楚，邮件的大概内容以及与***s的关系.因为邮箱经常受到大量的垃圾邮件，邮件subject是空白的或无意义的文字或只有一个问号，邮件将不会被打开。3）如果询问某个具体的***，***号需要包含在邮件的subject中。4）其他关于***的问题，应发送到CDER-OPQ-Inquiries@fda.hhs.gov.5)关于询问报告的分类(reportingcategory)和批准了的申请中***有变更的问题，也应发送到上面的邮箱。***审评行政审评(AdministrativeReview)FDA的文件室(documentroom)收到任何注册资料，包括***文件，都不会发出收到通知。收到资料后，原始的***文件进行行政审评，看看资料形式上是否是完整的。行政审评可能需要2-3周。如果***文件通过了行政审评，FDA会发出确认函(AcknowledgementLetter),通知***持有者***号。这之后，***的状态是***的。如果没有通过行政审评，FDA将会通知***持有者***有哪些缺陷，这些缺陷修正后，***的状态才能变成***。技术审评(TechnicalReview)***s只有在下面情况下，才进入技术审评：1.***是***状态.2.***持有者递交了一式两份***信(LetterofAuthorization,LOA)(如果是纸质版递交)；如果***是按照CTD格式来写的，无论是电子版还是纸质版，LOA应该包含在section1.4.1中。LOA中应包含***号(***number).3.***持有者递交一份LOA给***方（一般为制剂生产者）。4.***方递交注册资料给FDA，注册资料中包含***的LOA。***的LOA应包含在section1.4.2中。完整性审评(CompleteAsses***ent)在GDUFA(GenericDrugUserFeeAction,***药付费者法案)中规定支持***药申请的II型***才需要进行完整性审评。参见指南”CompletenessAsses***entsforTypeIIAPI***sUnderGDUFA”(CAGuidance);***药付费者法案包括了***费用条款，完整性审评以及和***持有者的交流。GDUFA只适用于支持ANDA申请的***(ActivePharmaceuticalIngredients,APIs)II型***。GDUFA中不适用于的II型***，如下：其他种II型，IV型和V型的***；其他II型***s:仅支持NDAs或INDs；API中间体APIs制备过程中的物质制剂中间体制剂通过完整性审评的***s有个Excel表格可以查询，在FDA网站上可以找到。只有在这张表格中找到的***s才通过了完整性审评。目前这个excel表格每周更新一次。GDUFA下的II型***通过行政性审评(AdministrativeReview)并且已经按照符合相关规定，将会排队等待完整性审评。完整性审评不需要LOA。完整性审评所需要的时间要看工作量，可能需要很多周。注：审评时***s文件应该是***新的，根据***s***(21CRF314.420(c)):任何增加，改变或删除***s的文件(除非是此***中paragraph(d)中规定的)都需递交一式两份资料，并写上所影响的***的名称、参考号(referencenumber)、卷号和页码信息。***指南文件建议***持有者一年更新一次***s。为了确保***s文件是***新的，FDA发出逾期通知信函(OverdueNotificationLetter,ONLs)给***持有者，如果***持有者在过去36个月都没有递交年报。如果***持有者在90天内，没有对FDA的逾期通知函回复，FDA将会关闭***。各类型***相关指南I型从2000年后，不再接受I型***s。II型、III型和IV型***s不需要把设备、人员或是总体的操作流程包含在***s里面。只需要包含***持有者的地址、生产地址和联系人的地址信息等。II型***和***中间体参考指南：1）"GuidanceforIndustryM4Q:TheCTD-Quality".2）GuidanceforIndustry:ANDAs:StabilityTestingofDrugSubstancesandProducts:Questi***andAnswersDRAFTGUIDANCE3)GDUFA4)ICH指南：Q11DevelopmentandManufactureofDrugSubstancesIII型包装材料—容器参考的指南：1）GuidanceforIndustry:ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics:Chemistry,Manufacturing,andControlsDocumentation2）MAPP5015.5CMCReviewsofTypeIII***sforPackagingMaterialsIII型***应用CTD格式来编写。单个的部件(Singlecomponents)和构建材料(materialsofc***truction)应按照***格式来编写。例如,生产制造过程应包含在S.2里面。组装的包装系统(Assembledcontainerclosuresystems)可作为制剂的格式来写，例如构建材料可写在P.1里面(3.2.p.1:deionandcompositionofthedrugproduct),***终包装材料的放行标准可包含在P.5(3.2.P.5:controlofdrugproduct)中。IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料参考的指南：1）***Guidance2）GuidanceforIndustry:NonclinicalStudiesfortheSafetyEvaluationofPharmaceuticaExcipients”（如***理研究的CMC信息包含在IV型的***中）IV型***如只包含单一的物质，可用CTD中***的格式来写；如包含的是混合物，例如香料的混合物，可用CTD中的制剂格式来写。如果资料中包含毒理研究的CMC信息，毒性研究的CMC信息应包含在另外的一卷或几卷中。尽管***好是把***研究的CMC信息作为V型***来递交。在电子递交的辅料***中，关于毒性研究的信息应该包含在合适的模块中。V型：可被FDA接受的其它信息参考的指南：1）21CFR314.420(a)2）GuidanceforIndustryfortheSubmissionDocumentationforSterilizationProcessValidationinApplicati***forHumanandVeterinaryDrugProducts根据法令，***持有者如果想申请V型***，必须给FDA清晰的理由(obtainclearancefromFDA)(除了上述第二个指南中的无菌处理设施)。潜在的V型***持有者应该将他们的请求发送到***question@cder.fda.gov,包括下面的内容：1.申请V型***的必要性2.拟定的***名称3.这些信息不能包含在IND，NDA或是ANDA中的理由)