1998年，根据《公众健康***会决议》（AP-CSP（99）4号），由“欧洲***质量***”（EDQM），对于已经收载到《欧洲药典（EP）》的***启动了一个***的质量评价程序，即“欧洲药典适用性认证”CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopo***，早期简称COS，现称CEP。CEP认证不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧洲药典地位的***所认可，如很多欧盟以外的欧洲***、澳大利亚和中国。CEP证书能够替代E***文件用于***上市申请和***来源的变更申请。欧盟是我国***出口的重要贸易伙伴。2011年，我国出口至欧盟的***达54.8亿美元，占***总出口额的25%，维护好这一市场至关重要。目前，我国***出口至欧盟市场须通过欧洲***质量***（简称EDQM）现场检查，获取CEP证书。据EDQM***数据显示，截至2011年12月7日，我国***企业共获取367个CEP证书，其中，有效CEP证书335个，被取消、暂停及已过期的CEP证书32个，企业被暂停和吊销CEP证书的情况时有发生。2010年期间，EDQM在***范围内对34家生产企业进行了现场核查，暂停了16个CEP证书，撤销了8个，检查中的不合格率非常高。对我国***企业来说，顺利通过EDQM现场检查、有效规避CEP申请中常见的问题、快速申请到CEP证书非常关键。针对企业的这些问题，医保商会日前与EDQM在陕西西安共同举办了“2011欧洲CEP认证操作实务专题培训会”，帮助我国医药企业掌握申请CEP证书的文件编写及现场核查中的操作实务，提高中国医药企业质量管理水平。培训会邀请了EDQM官员FlorenceBenoit-Guyod博士和PascalePoukens-Renwart博士，就欧盟***申报文件要求、API现场检查程序主要缺陷及更新、如何建立***杂质和残留溶剂质量标准、如何准备CEP申请及主要缺陷、如何设定杂质规格及标准的案例分析、如何准备修订CEP申请、如何准备现场检查及EDQM现场检查程序、认证申请的电子提交等等议题进行培训和指导，并解答企业在实际操作中出现的问题。在此汇总企业关注的核心问题，供大家参考。CEP申报文件采用何种格式递交根据EDQM要求，CEP文件申请时通常采用电子文档递交。电子文档递交的内容主要分为三个模块，分别为模块1、模块2和模块3。模块1主要包括申请表、附言、***信息（如***简历等）及其他支持信息（如毒理学报告，有签字参考CEP的复印件等），通常采用PDF格式递交；模块2主要包括质量概述部分（简称eQOS），通常采用EDQM网站上提供的PDF格式递交；模块3主要包括CTD的技术文件，通常采用eCTD格式递交（可参考EMA的指南文件“eCTD”格式的A***Fs文件的使用指南）。电子提交格式可采用PDF或Nees或eCTD（仅限化学物质的CEP申请，不适用TSE申请）。若企业采用PDF格式递交，则三个模块需分别以PDF格式单独递交；若企业采用NeeS格式递交，则可参考NeeS格式指南，此种形式需企业建立适当的目录表格来说明CTD文件/目录结构；若企业采用eCTD格式递交，则要求递交格式的结构与当前的ICHM2EWG中eCTD说明一致，对任何一个向EDQM的eCTD提交，都需采用一种合适的确认（检查）工具进行技术确认，并提供确认报告的拷贝，每个eCTD文档需要一个提交类型，包括机构说明、申请和程序等，同时还须提供一封回应信，在信中回答每个模块或者更新要求的所有问题。对中国***企业来说，绝大部分企业的产品属于化学***，通常采用eCTD格式递交，企业须特别注意的是每个模块中修订及更新部分的递交。如何准备修订的CEP申请CEP的有效期为5年，CEP持有者应在过期前6个月申请更新，如若企业能坚持不断更新档案资料，CEP将具有无限期的有效期。CEP持有者须及时通知客户有关变更内容，且将对应已修订的CEP提供给客户。CEP的修订类型主要包括通知、小变更、重大变更、更新（5年之后）、专论修订或条例变更后更新等。修订CEP申请，首先需要企业提供申请表格，表格中主要包括提供合适的行政信息、在分类表中选择修订类型、在***单上选择相对应修订并签署修订；其次提供技术资料修订申请，主要包括变更理由、确保已履行条件、更新档案章节、具体的辅助文件、全部批次结果等。CEP申请种类及如何避免CEP缺陷申请CEP证书是指欧洲药典专论中描述的***、辅料、草药/草药制剂等物质申请欧洲药典适应性证书。CEP证书主要分为化学***CEP证书、TSE-CEP证书、草药CEP证书及不同等级的化学***CEP证书等四种类型。正常情况下，CEP申请流程是：企业提出申请——EDQM确认（如有缺陷需要企业补充资料）——EDQM评估员评估（如有必要进行现场检查或需要补充资料）——授予CEP证书或拒绝CEP证书。EDQM开始计时的时候，会发放给企业EDQM的收据和***，企业需要***3000欧元费用。整个申请流程大概需要15个月的时间，企业递交申请后，EDQM在确认收到新的、一次性的、有效的档案后5个月内通知申请人评估结果，并要求申请人在6个月内对初次补充的要求进行回复，此后，EDQM在4个月内对回复进行评估。2011年***企业在CEP申请中***注意的十大缺陷，主要内容包括合成路线，起始物料的定义，***毒性杂质的确认，供应商提供起始物料的等价性证明，起始物料质量标准，1类溶剂成为其它溶剂的污染物，***/溶剂的质量标准，关键中间体杂质限量要求，欧洲药典方法和内部方法对相关物质的交叉验证以及***大批量空及各论适应性。另外，企业还需要观察生产过程、物料控制、关键步骤与中间体控制、杂质及稳定性等方面的缺陷。针对以上缺陷问题，PascalePoukens-Renwart表示，企业可在EDQM网站上寻找附录1的修订版，即修订的AP-CSP（93）5决议，该决议详细描述了EDQM在档案中所希望看到的内容。同时，企业需要牢记CEP认证是欧洲药典各论适应性认证，档案中的参考资料、***术语等都应该来自于欧洲药典或至少起源于欧洲药典，且要求表明该各论是适合用来控制申请物质的实际质量。企业只有做足准备，在档案中给出充分的数据加以说明，才可以让档案材料顺利通过。如何准备现场检查EDQM在授予CEP证书前后可能对企业进行现场检查，主要是对其提交的档案、欧盟GMP第Ⅱ部分及欧盟GMP附录各项符合性的检查。企业需做好检查前、检查中、检查后的各项工作。检查前，签署一份声明，表示公司愿意接受现场检查，且公司正按照欧盟GMP第二部分规范（ICH-Q7）要求进行生产，随时愿意接受GMP以及档案符合性检查。检查前,公司可与EDQM检查员通过电子邮件进行先期接触，确认检查的初步信息，准备好检查及审计历史、***生产数量、计划停产日期、GPS坐标、API目录及其它相关可能会被问到的问题及相关资料，同时企业也可以准备检查日程中提供用来评估的相关资料（注意：对EDQM官员要求的信息，不答复则表明隐藏事实，会影响即将检查的相关事项）。EDQM与企业进行第二次联系时，便通知企业进行现场检查，通知中将会提及准确的日期和受检产品，如企业不接受预定日期的检查将被认为是拒绝检查，随后相关CEP会被暂停、和/或被关闭申请，当然企业也可以提供强有力的证据解释，说明有例外情况。公司有责任给EDQM发送邀请函，并扫描成函件，用电子邮件发送给检查员，以备EDQM官员签证需要。同时,还需要帮助EDQM官员预定酒店并提供交通方式，在现场检查期间提供工作餐及负责检查官员的接送。通常公司财务也需做相应准备，一般来说，三天检查期内的费用为5000欧元，两天检查期费用为3500欧元，一天检查期费用为2000欧元，公司需现场***。EDQM官员自付交通费和住***。检查期间，检查官会对现场及文件进行审核，公司需依据PIC/S-EU模版，提供现场管理档案，确保具备检索任何质量文件的能力，并要求员工坦率、清楚并诚实地回答检查官问题，同时,公司还需提供现行完整的生产设施布局图及物料清单。公司应避免出现干预生产、建造围墙、油漆粉刷厂房与设施、到处粘帖新标签、更换所有的基础设施、***文件、起草新规程并更新旧的规程、聘请新员工等工作。当EDQM检查官进行工厂巡查时，检察官可以偏离日程表和建议的方向，如果他们认为是和检查范围相关的，可以要求进入任何区域，并直接向生产操作中的员工提问，他们会使用数码相机作为辅助工具，记录设施GPS坐标等。当EDQM检查官进行文件审核时，需要公司为检查官准备好所有的GMP相关文件（核心文件在检查日程中提到），尽可能快地提供要求的文件、确保合适的员工出席、保证及时回答问题，保证记录文件和操作文件在规定的位置。检查员会检查生产工艺、规格标准、分析方法与所提交的认证档案符合性、并检查任何原始数据等，如有必要，可要求财务提供相关文件。检查后，报告将在6周内发出。企业自收到检查报告之日起，于1个月内答复，答复内容需用文件证明并反映出切实可行的措施，与认证档案不一致的地方要具体说明并通过DCEP的修订程序处理。依据审查结果，公司将被评为符合要求或处于边缘状态及不符合要求等。若检查报告中存在重大缺陷，EDQM可能直接取消或暂停CEP证书；若检查报告中检查官建议修改及补交材料，企业需要提交整改计划，并承诺采取实际行动；若企业处于边缘状态，企业需要递交整改措施计划，EDQM官员对公司整改措施计划进行审评后，评级结果可以升级为符合或下调为不符合要求。如何减少现场检查缺陷EDQM进行现场检查的主要原因是欧盟成员国、EMA、EDQM对档案文件有疑问，需对提交的数据进行核实等,同时制造商自己也可以向EDQM提出现场检查要求。另外，EDQM在EMA、伦敦成立GMP/GDP检查员工作组，工作小组在GMP中主要承担欧盟***的研讨、欧盟GMP数据库、***GMP（第1部分，附录）、***GMP（第2部分，附录）、GDP、集中评审程序下产品缺陷及检查、互认协议下GMP领域管理、ICHQ8和Q9及Q10的执行、共同体程序管理等相关活动。培训中，EDQM官员多次提醒企业，2010年现场检查过程中，发现较多企业GMP存在质量审核、变更控制、工艺验证、清洁验证不良、工艺设备/厂房和设施、实验室控制、物料管理等与质量相关的重大缺陷。在质量审核中，存在工艺相关或标准相关数据不一致缺陷。深圳市肯达信企业竭诚为您服务。同时，企业需要注意，起始***出现的相关问题也是一个重大缺陷，如在接近***后步骤中的起始原料，当该起始原料不是由生产商本身制备导致的问题，而是起始原料工艺步骤过于复杂或混乱，或生产工艺中一些步骤被分包出去等出现的相关问题，该缺陷也将是现场检查过程中重大缺陷之一。当然起始物料出现问题也有可能是企业对GMP原则认识和了解不足，导致存在交叉污染等风险问题，对于成品制造企业来说，必须选择符合GMP要求的***供应企业，同时提高对***企业的审计和监查能力。而作为***供应商来说，必须意识到自己的责任，支持客户并严格按照欧盟***GMP要求进行生产。总之，现场检查是一种发现违规GMP标准操作和对非符合GMP体系的***企业采取必要措施的强大工具。)